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Quels sont les mécanismes de désactivation du contrôle extrinsèque du cœur ?

Quels sont les mécanismes de désactivation du contrôle extrinsèque du cœur ?


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J'ai commencé ce fil en pensant à cette question mais je l'ai développé plus loin ci-dessous

Quel est le mécanisme qui maintient la période réfractaire des stimulateurs cardiaques ?

Ma conjecture est que le mécanisme est la dépolarisation simultanée d'au moins le nœud SA et le nœud AV. Je ne suis pas encore convaincu de la participation des fibres de Purkinje.

La plus grande question de ceci est:

Comment les stimulateurs cardiaques fonctionnent-ils sous le seuil sans potentiel d'action ? Il y a continuellement des fuites de canaux Funny (Na+) dans les stimulateurs cardiaques. Il doit y avoir des changements chimiques intrinsèque changements

  • modification de la perméabilité des canaux Funny ou
  • pompage actif de Na+ OU pompage de quelque chose de négatif à l'intérieur de la cellule (probablement Cl-, pas sûr) et

changements extrinsèques

  • arc réflexe bloquant le potentiel d'action des stimulateurs cardiaques lorsque la sensibilisation préalable du nœud AV est suffisante
    • Je n'ai aucune preuve que ce type de sensibilisation se produirait dans le nœud SA ou dans les fibres de Purkinje.

qui semblent tous fonctionner ensemble dans le mécanisme de récupération de tir via le nœud AV sans stimulation spécifique du nœud SA. Exemple d'arbre logique pour un patient infarctus du myocarde de 68 ans :

  • Onde R de fibrillation auriculaire et flutter
  • stimulus extrinsèque pour commencer la sensibilisation du nœud AV
  • sensibilisation intrinsèque du nœud AV
  • stimulus extrinsèque par arc réflexe
  • début de la systole et de la systole supérieure du nœud AV
  • basse systole du nœud AV
    • intersection des systoles supérieures et inférieures
  • fin instable de la basse systole
  • systole instable
  • tir extrinsèque simultané nœud SA et AV (régulation extrinsèque similaire à celle du début de cet arbre logique)
  • période réfractaire prolongée et stable et longue pause compensatoire

On se demande si la physiopathologie de l'IST et du POTS résulte d'une régulation autonome anormale ou d'une fonction anormale du nœud sinusal.

Mes conjectures basées sur mon arbre logique

  • La physiopathologie de l'IST résulte d'un mécanisme extrinsèque normal (récupération) de régulation autonome que le corps utilise pour récupérer de stimuli anormaux (etc. fibrillation auriculaire et flutter)
  • La physiopathologie du POTS résulte d'un mécanisme extrinsèque anormal de régulation autonome lorsqu'il n'y a pas de stimuli après des stimuli anormaux

Qu'est-ce qui cause le mécanisme autonome anormal dans POTS? Je dirais que IST précède POTS. L'IST prolongée semble aller vers les POTS. L'explication physique est que le corps ne peut pas durer une IST régulière, il passe donc au POTS, car il perd sa régulation extrinsèque normale. Quel est ce déclencheur (apparemment cumulatif, pas nécessairement à long terme) de la désactivation de la régulation autonome extrinsèque du cœur ?


Vasoconstriction

La vasoconstriction est le rétrécissement ou même la fermeture de la lumière d'une veine, d'une artère ou d'une artériole en raison de la constriction des cellules musculaires lisses dans la paroi des vaisseaux sanguins. En réduisant le diamètre d'un vaisseau sanguin, le sang circulant doit traverser une zone plus petite sous des pressions plus élevées. La vasoconstriction est régulée par le système nerveux autonome.


Qu'est-ce que la voie intrinsèque

La voie intrinsèque fait référence à de multiples cascades d'interactions protéiques activées par un traumatisme à l'intérieur des vaisseaux sanguins. Il est également activé par les plaquettes, l'endothélium exposé ou le collagène. Généralement, la voie intrinsèque prend du temps pour former un caillot sanguin. Les protéines impliquées dans la formation du caillot sanguin sont appelées facteurs de coagulation. Ils sont désignés par I-XIII. Le mécanisme d'activation de ces facteurs est connu sous le nom de cascade de coagulation. Les facteurs de coagulation impliqués dans la voie intrinsèque sont les facteurs VIII, IX, XI et XII. Les facteurs de coagulation impliqués dans les voies intrinsèques et extrinsèques sont montrés dans Figure 1.

Figure 1 : Facteurs de coagulation

La voie intrinsèque est activée par la liaison du facteur XII à une surface étrangère chargée négativement qui est exposée au sang. Cela active séquentiellement les facteurs IX, X et XI, activant davantage le facteur II qui convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine. Les plaquettes sont piégées à l'intérieur d'un filet de fibrine, formant un caillot sanguin.


Les accélérans, ou nerfs sympathiques, transportent les impulsions nerveuses de la moelle allongée du cerveau vers le cœur. Le cœur réagit en augmentant à la fois le taux de contraction et la force des contractions. L'exercice est un moyen d'activer cette voie et peut augmenter votre fréquence cardiaque jusqu'à 180 battements par minute. Cela augmentera la quantité de sang pompée par le cœur et envoyée aux muscles en exercice.

Lorsque vous faites de l'exercice, vos cellules consomment plus d'oxygène et plus de dioxyde de carbone est produit. L'augmentation de la concentration de dioxyde de carbone est enregistrée par des récepteurs spéciaux dans l'aorte et les artères carotides, et cette information est transmise à la moelle allongée. Un autre effet de l'exercice est que la pompe musculaire travaille plus fort. La pompe musculaire est la contraction des muscles entourant vos veines, qui repousse le sang vers le cœur. Plus la pompe musculaire travaille fort, plus le sang est envoyé à l'oreillette droite du cœur. Au fur et à mesure que l'oreillette s'étire pour accueillir le sang supplémentaire, les récepteurs d'étirement du muscle cardiaque transmettent l'information à la moelle allongée. Ces deux sources d'informations provoqueront l'activation de la voie qui augmentera votre fréquence cardiaque, soulageant ainsi l'oreillette complète et déplaçant l'excès de dioxyde de carbone vers les poumons pour expulsion du corps.


Mécanismes réflexes et centraux impliqués dans le contrôle du cœur et de la circulation

La polarisation des macrophages fait référence à la façon dont les macrophages ont été activés à un moment donné dans l'espace et le temps. La polarisation n'est pas fixe, car les macrophages sont suffisamment plastiques pour intégrer plusieurs signaux, tels que ceux provenant de microbes, de tissus endommagés et de . Lire la suite

Figure 1 : Régulation du développement des macrophages des monocytes. (a) Trois résultats peuvent suivre l'ensemencement des tissus ou des sites inflammatoires par les monocytes : la mort, la résidence stable et le mélange wi.

Figure 2 : Chronologie des recherches sur la polarisation des macrophages. Tous les articles primaires ne sont pas cités ici en raison de contraintes d'espace. La sélection des principales découvertes et avancées représente l'interprétation de l'auteur.

Figure 3 : Des facteurs extrinsèques et intrinsèques contrôlent la polarisation des macrophages. (a) les macrophages M2 et (b) les macrophages M1 sont présentés avec certains des facteurs liés à leur développement. Ça devrait être noté .

Figure 4 : Le TNF est un facteur anti-M2 majeur. L'exposition des macrophages au TNF bloque la polarisation M2 à deux niveaux : (a) par ses effets directs sur les macrophages et (b) par les effets indirects du TNF .


Résumé

Les principaux syndromes cardiaques, l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque, sont responsables d'une grande partie des décès dans le monde. Les manipulations génétiques et pharmacologiques indiquent que la mort cellulaire est un élément important dans la pathogenèse des deux maladies. Les cellules meurent principalement par apoptose ou nécrose, et l'autophagie a été associée à la mort cellulaire. L'apoptose est reconnue depuis longtemps comme un processus hautement régulé. Des données récentes indiquent qu'un sous-ensemble important de décès nécrotiques est également programmé. Dans la revue, nous discutons des mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces formes de mort cellulaire et leurs interconnexions. Il est possible que de petites molécules visant à inhiber la mort cellulaire puissent fournir de nouvelles thérapies pour ces syndromes cardiaques courants et mortels.

Introduction

Les cellules meurent principalement par apoptose ou nécrose. L'apoptose est un mode hautement régulé de suicide cellulaire. 1 Bien que la nécrose ait traditionnellement été considérée comme passive et non régulée, les données accumulées au cours de la dernière décennie indiquent qu'une proportion substantielle des morts nécrotiques est activement exécutée par la cellule d'une manière hautement régulée. Cette forme de nécrose est parfois qualifiée de régulée ou programmée. L'apoptose et la nécrose jouent des rôles essentiels dans la biologie normale, y compris le développement prénatal et l'homéostasie postnatale. 2 En conséquence, lorsqu'elle est augmentée, diminuée ou mal localisée, la mort cellulaire joue un rôle majeur dans les maladies humaines, notamment les maladies cardiovasculaires, le cancer, 3,4 le diabète sucré, 5,6 la septicémie, 7 et certains troubles neurologiques. 8,9

Cet article accompagne la série ATVB in Focus : Cell Death in Cardiovascular Disease publiée dans le numéro de décembre 2011.

L'apoptose est caractérisée par un rétrécissement cellulaire, une fragmentation en corps apoptotiques à membrane et une phagocytose de ces cadavres par les macrophages, ou parfois, les cellules voisines. 11 Lorsque cette opération de nettoyage est efficace, l'inflammation est évitée. Les niveaux d'ATP dans les cellules apoptotiques sont raisonnablement bien maintenus à la fois en raison de la production continue et de la diminution des dépenses. 12,13 Le résultat net de l'apoptose est la suppression furtive de cellules individuelles dans un tissu. En revanche, la nécrose est caractérisée par une perte d'intégrité de la membrane plasmique, un gonflement cellulaire et organellaire et une inflammation marquée. Les niveaux d'ATP sont considérablement réduits dans les cellules nécrotiques, à la fois en raison de graves dommages mitochondriaux qui paralysent la génération d'ATP ainsi que des dépenses énergétiques non restreintes. 14 Les relations poulet-œuf entre les déficits en ATP et la perte d'intégrité de la membrane plasmique restent floues. De même, bien qu'il soit tentant de spéculer que la décision d'une cellule vouée à subir l'apoptose versus la nécrose est déterminée par l'énergétique, cette possibilité n'a pas encore été définitivement établie.

Mécanismes de la mort cellulaire

L'apoptose et la nécrose sont médiées par des voies centrales distinctes, mais qui se chevauchent fortement (Figure). La voie extrinsèque implique les récepteurs de mort de surface cellulaire (DR) et la voie intrinsèque utilise les mitochondries et le réticulum endoplasmique (ER). Ces voies, qui médient à la fois l'apoptose et la nécrose, sont liées par de multiples connexions biochimiques et fonctionnelles. En extrapolant ce degré de connectivité, la possibilité est soulevée que ces mécanismes de mort cellulaire comprennent une seule machinerie de mort unifiée. Cependant, étant donné les différences morphologiques entre les types de mort cellulaire et la présomption que chacun est apparu à un moment précis de l'évolution dans un but précis, la notion d'un modèle unifié reste à établir.

Chiffre. Voies de mort cellulaire. L'apoptose et la nécrose sont médiées par les voies des récepteurs de la mort (extrinsèques) et mitochondriales (intrinsèques). Dans la voie du récepteur de la mort, un ligand de mort (p. La protéine 1 interagissant avec le récepteur (RIP1) est K63-polyubiquinée par l'inhibiteur cellulaire des protéines d'apoptose 1 et 2 (cIAP1/2), le complexe I signale la survie par l'activation du facteur nucléaire-kappaB (NF-kB) (non illustré). Si le récepteur de la mort se dissocie du complexe I, le complexe est endocytosé, RIP1 subit une désubiquitination et un complexe Fas-associated via domaine de la mort (FADD)-RIP3 est recruté, le complexe II est formé. Ce complexe signale l'apoptose ou la nécrose en fonction de l'activité de la procaspase-8. L'activation des procaspases-8 conduit au clivage et à l'activation des procaspases en aval qui protéolysent les protéines cellulaires pour provoquer l'apoptose. La procaspase-8 clive également RIP1 et RIP3, pour empêcher la nécrose. En revanche, avec l'inhibition de la caspase-8, RIP1 et RIP3 subissent une série d'événements de phosphorylation croisée qui déclenchent la nécrose par divers mécanismes (voir texte). Dans la voie mitochondriale, l'événement critique de l'apoptose est la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (OMM), qui entraîne la libération d'apoptogènes mitochondriaux (par exemple, le cytochrome c) dans le cytoplasme. Des interactions complexes entre les membres de la famille du lymphome à cellules B 2 (Bcl-2) (par exemple, Bax et Bak) médient la perméabilisation de l'OMM (voir texte). Une fois dans le cytoplasme, le cytochrome c stimule l'assemblage de l'apotosome, un complexe multiprotéique dans lequel la procaspase-9 est activée. Procaspase-9 continue d'activer les procaspases en aval. En revanche, l'événement déterminant dans la nécrose est l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) dans la membrane interne, qui effondre le gradient électrique à travers la membrane mitochondriale interne (IMM) conduisant à l'arrêt de la synthèse d'ATP et favorise l'afflux d'eau dans la matrice mitochondriale entraînant un gonflement mitochondrial sévère. De multiples connexions existent entre ces voies. Apaf-1 indique le facteur d'activation de la protéase apoptotique 1 Bak, antagoniste/tueur homologue de Bcl-2 Bax, protéine X associée à Bcl-2 Cyt c, cytochrome c TNFR1, récepteur du facteur de nécrose tumorale 1 TRADD, domaine de mort associé au récepteur du TNF et TRAF2, TNFR -facteur associé 2.

Voie extrinsèque (RD) : Apoptose et nécrose

Dans la voie DR, une variété de ligands de mort se lient à leurs récepteurs apparentés pour déclencher la mort cellulaire. Certains de ces ligands sont solubles (par exemple, le facteur de nécrose tumorale [TNF]-α), et certains sont liés à la surface d'autres cellules (par exemple, le ligand Fas). L'efficacité avec ces ligands pour induire la mort varie selon le type cellulaire. Des travaux récents ont montré que les mêmes ligands de mort peuvent induire l'apoptose ou la nécrose, le choix étant médié par des événements en aval.

La liaison du ligand au récepteur induit la formation de l'un des 2 complexes multiprotéiques : le complexe de signalisation induisant la mort (DISC) et le complexe I. 15,16 Le DISC signale l'apoptose tandis que le complexe I peut signaler l'apoptose, la nécrose ou la survie cellulaire. Le DISC a été étudié plus intensément dans le contexte de la signalisation Fas ligand/Fas et du complexe I dans le cadre de la signalisation TNF/TNF receptor 1. Cependant, quelles combinaisons ligand/récepteur utilisent le DISC par rapport au complexe I, ou les deux, est incomplètement comprise.

Dans la formation de DISC, la liaison du ligand de mort induit un changement de conformation dans le domaine cytosolique du DR, qui recrute une protéine adaptatrice (par exemple, Fas-associated via death domain, TNF receptor-associated death domain). 17 Cette protéine adaptatrice, à son tour, se lie aux procaspases-8 ou -10 en amont pour former le DISC. 15,17 Les procaspases sont la forme zymogène des caspases, des cystényl protéases qui coupent après les résidus d'acide aspartique. 18 Au sein du DISC, les procaspases-8 et -10 sont activées par un mécanisme de proximité forcée. 19,20 Une fois activées, ces caspases se clivent et activent les procaspases-3 et -7 en aval. Les caspases-3 et -7 coupent ensuite de multiples protéines cellulaires pour provoquer la mort par apoptose par des mécanismes qui sont incomplètement compris. Dans la plupart des cellules, l'activation de la voie extrinsèque seule est insuffisante pour tuer et nécessite une amplification par la voie intrinsèque. L'un des moyens par lesquels l'amplification est obtenue est le clivage de la protéine de la famille du lymphome à cellules B 2 (Bcl-2) agoniste de la mort du domaine interagissant avec le BH3 (Bid) par la caspase-8, après quoi le Bid tronqué est transféré dans les mitochondries et contribue à événements apoptotiques de la membrane mitochondriale externe (OMM) décrits ci-dessous. 21

Dans l'assemblage du complexe I, la liaison du ligand de mort au récepteur recrute le domaine de mort associé au récepteur du TNF, qui recrute la protéine interagissant avec le récepteur 1 (RIP1, une sérine/thréonine kinase), inhibiteur cellulaire des protéines de l'apoptose (IAP) 1 et 2, et les facteurs 2 et 5 associés aux récepteurs du TNF. 16 RIP1 subit une polyubiquitination K63 par les IAP cellulaires 1 et 2. 22,23 Cela fournit une plate-forme pour le recrutement de kinases supplémentaires qui activent le facteur nucléaire kappaB, entraînant la transcription de protéines de survie . 24 Cependant, après dissociation de DR, endocytose, désubiquitination de RIP1 et recrutement d'un complexe Fas associé au domaine de mort-RIP3, le complexe I se transforme en complexe II. 25,26 Le complexe II signale l'apoptose lorsque Fas-associé via le domaine de la mort recrute la procaspase-8 conduisant à son activation par proximité forcée. 16,19 La caspase-8 n'active pas seulement les caspases en aval pour provoquer l'apoptose, elle clive également RIP1 et RIP3 abrogeant leur capacité à signaler la nécrose (voir ci-dessous). 27 Si l'activité de la caspase-8 est inhibée expérimentalement ou par certaines protéines virales ou cancéreuses, l'apoptose est bloquée, obligeant la cellule à subir une nécrose dans cette voie. 28,29 La nécrose est déclenchée par l'interaction de RIP1 avec RIP3, une deuxième sérine/thréonine kinase, entraînant une série complexe d'événements de phosphorylation croisée. La nécrostatine-1, une petite molécule inhibitrice de l'activité kinase de RIP1, supprime la nécrose dans la voie DR. 30

Les événements dans cette voie en aval de RIP1 et RIP3 sont incomplètement compris, mais comprennent la phosphorylation par RIP3 de la protéine de type domaine kinase de lignée mixte, 31 phosphoglycérate mutase 5 (une phosphatase mitochondriale), 32 et certaines enzymes cataboliques (glutamate déshydrogénase 1, glutamate ammoniac ligase , et la glycogène phosphorylase), cette dernière provoquant potentiellement une nécrose par la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). 33 Les effets des ROS sur les mitochondries sont discutés ci-dessous. De plus, les dommages à l'ADN induits par les ROS entraînent une suractivation de la poly(ADP-ribose) polymérase 1, une enzyme nucléaire qui consomme le nicotinamide adénine dinucléotide, entraînant une consommation importante d'ATP, une caractéristique clé de la nécrose. 34 D'autres événements en aval qui ont été impliqués dans la signalisation de la nécrose DR comprennent l'activation des calpaïnes, des phospholipases, des lipoxygénases et des sphingomyélinases et la perméabilisation des lysosomes. Pour plus de détails, le lecteur est renvoyé à une revue récente. 35

Voie intrinsèque (mitochondriale/ER) : apoptose et nécrose

Les mitochondries et le RE sont au cœur de la signalisation apoptotique et nécrotique, et la voie intrinsèque médie un éventail plus diversifié de stimuli de mort que la voie DR. Ceux-ci incluent la privation de nutriments, d'oxygène et de facteurs de survie, le stress oxydatif, les dommages à l'ADN, le stress protéotoxique et les toxines chimiques et physiques. La compréhension actuelle suggère que les voies et les événements qui interviennent dans l'apoptose et la nécrose au niveau des mitochondries sont spatialement et mécaniquement distincts. L'événement principal de l'apoptose est la perméabilisation de l'OMM entraînant la libération d'apoptogènes. 1 En revanche, l'événement déterminant dans la nécrose primaire est l'ouverture précoce d'un canal dans la membrane mitochondriale interne appelé pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). 36

Signalisation mitochondriale : Apoptose

Les principaux régulateurs de la voie de l'apoptose mitochondriale sont les protéines de la famille Bcl-2. 37 De plus, comme discuté ci-dessous, des données récentes impliquent également ces protéines dans la régulation de la nécrose. La famille Bcl-2 est composée à la fois de membres anti-apoptotiques (par exemple, Bcl-2, Bcl-extra large, Mcl-1) et pro-apoptotiques, et les pro-apoptotiques sont en outre divisés en multidomaines (par exemple, la protéine X associée à Bcl-2 [Bax] , antagoniste/tueur homologue de Bcl-2 [Bak]) et des protéines uniquement BH3 (membres multiples). 37 Dans les cellules saines, Bax réside principalement dans le cytosol. En réponse aux stimuli de mort, Bax subit une activation conformationnelle et se déplace vers les mitochondries, où il s'insère dans l'OMM.38 Les signaux apoptotiques stimulent également l'activation conformationnelle de Bak, qui est constitutivement localisée à l'OMM. 39 Au sein de l'OMM, Bax et Bak homo- et hétéro-oligomériser pour provoquer la perméabilisation de l'OMM par des mécanismes mal compris. 40 Les stimuli nocifs qui activent Bax et Bak sont transduits à partir de divers endroits de la cellule via des protéines spécifiques uniquement BH3. Par exemple, la perte des signaux de survie, de l'insuline et du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 conduit à l'activation du promoteur de mort associé à Bcl-2 de la protéine BH3 uniquement en diminuant la phosphorylation du promoteur de mort associé à Bcl-2 et en permettant sa libération à partir du 14 -3-3 protéine. 41 Les moyens par lesquels les protéines BH3 uniquement activent Bax et Bak sont complexes. Certaines protéines BH3 uniquement appelées activateurs (par exemple, le médiateur interagissant avec Bcl-2, Bid) se lient directement à Bax (et éventuellement à Bak) pour activer la conformation de ces protéines. D'autres protéines BH3 uniquement appelées sensibilisateurs déplacent les protéines activateurs BH3 uniquement des antiapoptotiques tels que Bcl-2 et Bcl-extra large. A l'inverse, les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 inhibent Bax et Bak en séquestrant les activateurs BH3 uniquement, et peut-être aussi par le biais d'interactions directes avec Bax et Bak. 38

La perméabilisation de l'OMM conduit à la libération d'apoptogènes, y compris le cytochrome c, deuxième activateur dérivé des mitochondries des caspases/protéine de liaison directe IAP avec un point isoélectrique bas, Omi/protéine A2 à haute température, facteur induisant l'apoptose et endonucléase G de la mitochondries au cytosol. Le cytochrome cytosolique c et le dATP se lient au facteur d'activation de la protéase apoptotique de la protéine adaptatrice, ce qui entraîne un changement de conformation présumé qui stimule l'oligomérisation du facteur d'activation de la protéase apoptotique 1 et son recrutement de la procaspase-9 en amont dans un complexe appelé apoptosome. 42,43 La procaspase-9 est activée par proximité forcée au sein de ce complexe, et continue à cliver et à activer les procaspases-3 et -7. Les membres de la famille IAP s'opposent à l'apoptose, les mêmes protéines qui agissent dans la voie de la nécrose DR pour signaler la survie grâce à leur K63-polyubiquination de RIP1. Dans la voie de l'apoptose mitochondriale, ces IAP inhibent les caspases en aval déjà activées en bloquant l'accès des substrats aux sites actifs de ces caspases. 44–46 Le deuxième activateur dérivé des mitochondries des apoptogènes des caspases/protéine de liaison directe aux IAP avec un point isoélectrique bas et Omi/protéine à haute température A2 inverse l'inhibition de la caspase par les IAP en se liant aux IAP et en déplaçant les caspases. 47–50 De plus, la protéine Omi/exigence à haute température A2 possède une activité de protéase à sérine qui clive l'IAP lié à l'X. 51 Le facteur d'induction de l'apoptose, qui, en combinaison avec peut-être l'endonucléase G, provoque la fragmentation de l'ADN de fragments d'environ 200 à 50 kb, a émis l'hypothèse qu'il médiait une forme de mort cellulaire indépendante de la caspase. 52,53 Cependant, il est possible que le rôle principal des dommages à l'ADN induits par le facteur d'apoptose soit d'augmenter davantage l'activation de la poly(ADP-ribose) polymérase 1 conduisant à une déplétion d'ATP pendant la nécrose.

Une multitude d'inhibiteurs s'opposent à ces voies d'apoptose. Ils comprennent la protéine inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'interleukine-1β associée à Fas via le domaine de la mort qui inhibe l'assemblage et la fonction de DISC, 54 protéines Bcl-2 anti-apoptotiques qui bloquent la libération d'apoptogènes mitochondriaux et les membres de la famille IAP qui inhibent les caspases en aval déjà activées comme décrit . Bien que ces inhibiteurs agissent sur les voies de l'apoptose DR ou mitochondriale, le répresseur de l'apoptose avec domaine de recrutement des caspases inhibe les deux voies en perturbant l'assemblage de DISC et en inhibant l'activation de Bax. 55 Le répresseur de l'apoptose avec expression du domaine de recrutement des caspases était initialement considéré comme limité aux myocytes et neurones cardiaques et squelettiques, mais des données récentes montrent qu'il est également induit à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses 56-58 et les cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire hypoxique in vivo. 59

Signalisation mitochondriale : nécrose

Contrairement à la perméabilisation de l'OMM dans l'apoptose, l'événement déterminant de la nécrose au niveau des mitochondries est l'ouverture du mPTP, un pore dans la membrane mitochondriale interne. Dans les mitochondries saines, la membrane mitochondriale interne est imperméable à l'eau, aux ions et même aux protons isolés. Étant donné que les substrats sont métabolisés dans la matrice mitochondriale, entraînant le transport d'électrons le long de la chaîne respiratoire, les protons sont pompés de la matrice vers l'espace intermembranaire. Cela crée un gradient électrochimique (potentiel membranaire mitochondrial) entre l'espace intermembranaire et la matrice, qui fournit l'énergie potentielle nécessaire à la synthèse d'ATP. Des stimuli nécrotiques, tels que Ca 2+ , déclenchent l'ouverture du mPTP. L'ouverture du mPTP induite par le 60 Ca 2+ peut être potentialisée par les ROS, l'alcalose et l'épuisement de l'ATP ou de l'ADP. 61,62 L'ouverture du mPTP provoque une perte brutale du potentiel membranaire mitochondrial conduisant à l'arrêt de la synthèse d'ATP mitochondrial. De plus, l'ouverture du mPTP permet à l'eau de dévaler son gradient osmotique dans la matrice, entraînant un gonflement mitochondrial et parfois une rupture franche de l'OMM. Bien que la rupture de l'OMM puisse provoquer la libération du cytochrome c et activer les caspases, 63 on ne sait pas dans quelle mesure l'engagement de la signalisation de l'apoptose en aval contribue à la mort cellulaire dans la voie de la nécrose mitochondriale étant donné les autres événements cataclysmiques précipités par l'ouverture du mPTP. Cependant, comme discuté ci-dessous, l'activation potentielle de la caspase pendant la nécrose complique l'interprétation des tests tels que le marquage terminal de la désoxynucléotidyl transférase dUTP, qui sont traditionnellement supposés être spécifiques de l'apoptose.

Malgré des recherches approfondies dans le domaine, les composants du mPTP restent inconnus. L'adénine nucléotide translocase et le transporteur de phosphate dans la membrane mitochondriale interne, le canal anionique voltage-dépendant et le récepteur périphérique des benzodiazépines dans l'OMM, l'hexokinase qui est lâchement attachée à la face cytosolique de l'OMM et la cyclophiline D (un peptidyl-prolyl cis- trans isomérase) dans la matrice ont été proposés pour être des composants du pore. 36 Cependant, les études génétiques ont exclu l'adénine nucléotide translocase, 64 canaux anioniques voltage-dépendants, 65 et la cyclophiline D 63,66 en tant que composants principaux des pores, bien que l'adénine nucléotide translocase et la cyclophiline D soient d'importants régulateurs positifs de l'ouverture des pores. 63,64,66

La nécrose peut survenir en tant qu'événement primaire ou secondaire à l'apoptose, cette dernière lorsque l'élimination des corps apoptotiques est retardée. Un nettoyage retardé se produit parfois in vivo et est presque toujours observé à des moments tardifs dans la culture cellulaire. 11 Dans la nécrose primaire, l'ouverture du mPTP se produit tôt, avant la libération du cytochrome c. Si l'ouverture du mPTP a lieu pendant l'apoptose, elle coïncide avec ou après la libération du cytochrome c. Dans ce cas, l'ouverture de mPTP peut résulter d'événements dépendants de la caspase. 67 Bien que la cinétique diffère sensiblement, ces observations expliquent pourquoi la perte du potentiel membranaire mitochondrial peut fournir un marqueur à la fois pour la nécrose et l'apoptose.

La façon dont les stimuli de mort cellulaire se connectent à la machinerie de la nécrose mitochondriale est incomplètement comprise. Certains activateurs classiques de cette voie, tels que l'ischémie et l'ischémie-reperfusion (I/R), induisent l'ouverture de la mPTP via Ca 2+ et ROS. De plus, les activateurs de la voie de nécrose DR peuvent finalement engager la voie de nécrose mitochondriale par des liens qui ont été précédemment discutés. Il est probable, cependant, que des connexions/voies supplémentaires existent.

Apoptose et nécrose médiées par le RE

Le RE médie la synthèse et le repliement approprié de plusieurs protéines, certaines modifications post-traductionnelles, le trafic de protéines nouvellement synthétisées vers l'appareil de Golgi, la biosynthèse des lipides et l'homéostasie du Ca 2+. Ces effets sont essentiels pour le fonctionnement cellulaire normal. Dans certaines conditions, cependant, le RE peut également médier la mort cellulaire, à la fois l'apoptose et la nécrose. Une controverse considérable existe quant aux mécanismes précis par lesquels le RE contribue à la mort cellulaire, et les mécanismes qui interviennent dans le passage de l'adaptation à la mort. Bien que les réponses adaptatives et de mort puissent être médiées par des voies parallèles, l'implication de composants de signalisation partagés implique les mêmes voies dans les deux résultats. Par exemple, les protéines mal repliées dans la lumière du RE provoquent une réponse médiée par les capteurs transmembranaires du RE, la protéine kinase R-like ER kinase, la protéine 1α nécessitant de l'inositol et l'activation du facteur de transcription 6. Ces protéines activent des cascades transcriptionnelles et post-transcriptionnelles complexes pour rétablir l'homéostasie du RE. Cependant, on pense que, lorsque divers stress du RE (par exemple, protéines mal repliées, stress oxydatif, certains lipides) ne sont pas résolus en temps opportun, la mort peut en résulter. 68

Bien que la machinerie précise spécifique au RE par laquelle la mort cellulaire est favorisée reste incomplètement comprise, la protéine homologue du facteur de transcription C/EBP a été clairement impliquée. La protéine homologue C/EBP, qui est activée en aval des capteurs transmembranaires du RE, induit l'expression des protéines pro-apoptotiques Bcl-2-interacting mediator, 69 tetracycline response element-binding protein 3, 70 et DR5, 71 et réprime celle de Bcl-2 . 72 Un autre médiateur important de la mort est le Ca 2+ , qui transite de la lumière du RE vers les mitochondries, pour déclencher l'apoptose ou la nécrose par des mécanismes qui sont discutés dans la section sur l'interaction entre l'apoptose mitochondriale et les voies de nécrose. Les rôles potentiels de diverses caspases, 73,74 c-Jun N-terminal kinases, 75 autres protéines membranaires du RE, 76 et le clivage de plusieurs ARNm par la protéine 1α nécessitant de l'inositol, 77 qui possède également une activité endonucléase, sont moins clairs.

Mort cellulaire associée à l'autophagie

L'autophagie est un processus dans lequel la cellule décompose ses propres protéines et lipides. Cela fournit de l'énergie pendant les périodes de famine et de stress, un moyen d'éliminer les protéines à longue durée de vie et un mécanisme de contrôle de la qualité des protéines. 78 En conséquence, dans les organismes allant de la levure aux mammifères, l'autophagie est un mécanisme de survie. Cela dit, trop d'autophagie a été supposée provoquer la mort cellulaire, un processus appelé mort cellulaire autophagique ou, plus précisément, mort cellulaire associée à l'autophagie. Il est plausible que l'auto-cannibalisation puisse entraîner la mort cellulaire. Cependant, à ce stade, un lien de causalité direct entre l'autophagie et la mort cellulaire n'a pas été définitivement démontré. Un obstacle à l'établissement de ce lien est l'absence de marqueurs pour la mort associée à l'autophagie, contrairement à l'existence de marqueurs abondants pour l'autophagie elle-même. Dans la plupart des expériences, une intervention est utilisée pour modifier les taux d'autophagie, dont le succès est confirmé par des marqueurs d'autophagie, et cette manipulation est ensuite corrélée avec des marqueurs histologiques de la mort cellulaire (par exemple, la désoxynucléotidyl transférase terminale dUTP nick-end marquage). Bien qu'il soit possible que l'autophagie tue les cellules indirectement par une autre forme de mort cellulaire (voir ci-dessous), un mode de destruction spécifique à l'autophagie n'a pas été identifié. Des questions subsistent même concernant l'interprétation des micrographies électroniques montrant des cellules vraisemblablement mortes ou mourantes contenant des vacuoles autophagiques, car il n'est pas clair si l'autophagie dans cette situation représente un mécanisme pathogène, un processus compensatoire ou n'est pas liée à la mort cellulaire présumée. 79 Il existe cependant des données convaincantes soutenant un rôle de l'autophagie dans la mort cellulaire, par exemple, lors de la régression de la glande salivaire dans Drosophile développement. 80 En outre, nous mettons en évidence les études liant l'autophagie à la mort cellulaire au cours d'un infarctus du myocarde et d'une insuffisance cardiaque dans la section sur les maladies cardiaques ci-dessous.

Bien qu'une machinerie dédiée à la mort cellulaire associée à l'autophagie n'ait pas été identifiée, les connexions physiques et fonctionnelles entre les protéines clés de l'autophagie et de la mort cellulaire ont été reconnues et pourraient fournir des informations sur les interrelations entre ces processus. 81 Dans la discussion qui suit, le lecteur est renvoyé à plusieurs revues complètes traitant de l'autophagie. 78,82,83 Beclin-1, une protéine impliquée dans la formation d'autophagosome, contient un domaine BH3 analogue à ceux des protéines BH3 uniquement, qui, comme discuté ci-dessus, favorisent l'apoptose. L'interaction Bcl-2-Beclin-1 inhibe la fonction proautophagique de Beclin-1 en réponse à la famine sans interférer avec la fonction anti-apoptotique de Bcl-2. De plus, plusieurs protéines uniquement BH3 peuvent déplacer Beclin-1 de Bcl-2 pour favoriser l'autophagie. 81

Connexions entre les voies de mort cellulaire

Nous avons déjà discuté des liens qui relient (1) l'apoptose DR avec les voies d'apoptose mitochondriale (par exemple, Bid) et (2) l'apoptose DR avec les voies de nécrose DR (activité de la caspase-8 comme point de décision dans l'apoptose par rapport à la nécrose dans cette voie). Dans cette section, nous considérons les molécules/voies reliant (1) la signalisation de la nécrose au niveau des DR avec celle des mitochondries et (2) les voies de l'apoptose et de la nécrose mitochondriale.

Discussion croisée entre les voies de la RD et de la nécrose mitochondriale

Comme discuté précédemment, l'activation de la voie DR signale la nécrose lorsque la caspase-8 est inhibée. 28,29 Premièrement, l'induction de la nécrose dans ce paradigme est abrogée par l'absence de Bax/Bak ou de cyclophiline D, liant génétiquement les événements de DR et de nécrose mitochondriale. 84,85 Deuxièmement, RIP1 se déplace vers les mitochondries lorsqu'il est activé dans la voie de nécrose DR, bien que ses actions mitochondriales ne soient pas encore comprises. 86 Troisièmement, l'activation de RIP1 et RIP3 dans la voie DR stimule la production de ROS par l'activation de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase 1 et de la glutamate déshydrogénase 1/glutamate ammonia ligase/glycogène phosphorylase 1 respectivement, 33,87 et comme discuté, ROS est un puissant potentialisateur de Ouverture de mPTP induite par Ca 2+. Quatrièmement, comme discuté précédemment, l'activation de RIP3 dans la voie DR déclenche également la mort cellulaire par phosphorylation de la phosphatase mitochondriale phosphoglycérate mutase 5. 32 D'autres connexions deviendront probablement évidentes à mesure que ces voies seront mieux comprises.

Discussion croisée entre l'apoptose mitochondriale et les voies de nécrose

Nous avons déjà discuté de certaines connexions entre ces voies, y compris comment la rupture de l'OMM (pas la perméabilisation) dans la nécrose peut entraîner la libération du cytochrome c, et comment l'activation de la caspase dans l'apoptose peut déclencher l'ouverture tardive de la mPTP. Une autre connexion importante concerne les protéines Bcl-2, qui unissent la signalisation de l'apoptose et de la nécrose au niveau des mitochondries grâce à leurs effets sur la manipulation du Ca 2+ au niveau du RE. 88 Bax, qui induit la perméabilisation de l'OMM pendant l'apoptose, augmente également la concentration de Ca 2+ dans la lumière du RE, de sorte qu'un bolus de Ca 2+ plus important est libéré lorsque le RE reçoit un stimulus de mort. ER Ca 2+ transite vers les mitochondries soit par le cytoplasme soit via des connexions directes entre les mitochondries et ER. 89,90 Les augmentations du Ca 2+ mitochondrial peuvent déclencher l'ouverture du mPTP et la nécrose ou l'apoptose par des mécanismes qui n'ont pas encore été définis. Bcl-2 s'oppose à ces effets induits par Bax sur les mitochondries et le RE.

Mort cellulaire dans les maladies cardiaques

Infarctus du myocarde

L'occlusion chirurgicale de l'artère coronaire gauche est utilisée comme substitut de la thrombose aiguë dans des modèles animaux d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Ce processus est généralement étudié dans le cadre de la reperfusion (I/R) en raison de l'avantage évident de restaurer le flux sanguin dans l'infarctus du myocarde humain. Il convient de noter, cependant, que malgré l'effet net de la reperfusion pour réduire la taille de l'infarctus, l'introduction de sang dans une zone ischémique génère des ROS, du Ca 2+ et une alcalose, tous inducteurs de l'ouverture du mPTP. 36 Pour cette raison, des recherches importantes sont dirigées vers la réduction des lésions de reperfusion. 91 Un autre point pertinent pour interpréter les données des modèles d'I/R chez les rongeurs est que, malgré de rares rapports contraires, il est inhabituel que des manipulations génétiques ou pharmacologiques réduisent la taille de l'infarctus dans le cadre d'une ischémie prolongée sans reperfusion (occlusion permanente), un autre raison pour laquelle la plupart des études utilisent l'I/R.

Mort cellulaire dans l'infarctus du myocarde

Dans les deux modèles d'occlusion permanente et I/R d'infarctus du myocarde, une grande explosion de mort cellulaire a lieu dans la zone rendue ischémique au cours des 6 à 24 premières heures. 92 Des quantités moindres de mort cellulaire ont lieu dans la zone péri-infarctus, résultant initialement d'une ischémie résiduelle, mais persistant en raison du remodelage cardiaque entraîné par la perte d'unités contractiles dans l'infarctus. Une ampleur encore plus faible de la mort cellulaire se poursuit pendant des mois dans le myocarde à distance au fur et à mesure que le remodelage progresse. 93 Dans cette section, nous nous concentrons sur la mort des myocytes cardiaques dans la zone ischémique.

Au cours de l'infarctus du myocarde, les myocytes cardiaques de la zone ischémique meurent à la fois par apoptose et par nécrose. Étonnamment, l'ampleur de chaque forme de mort cellulaire reste incertaine. L'obstacle a été les limitations des tests actuels pour distinguer définitivement entre l'apoptose et la nécrose dans les tissus d'animaux soumis à un infarctus du myocarde. Par exemple, bien que la conséquence principale de l'ouverture du mPTP pendant la nécrose soit l'arrêt de la synthèse d'ATP, le gonflement mitochondrial qui l'accompagne peut entraîner une rupture de l'OMM et une libération du cytochrome c. On ne sait pas à quelle fréquence la rupture de l'OMM se produit dans cette situation, mais la libération potentielle de cytochrome c confond l'interprétation des tests basés sur l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN (par exemple, le marquage terminal de la désoxynucléotidyl transférase dUTP). Les solutions comprennent l'évaluation directe de l'intégrité de la membrane plasmique in vivo en utilisant diverses approches et la microscopie électronique, bien que cette dernière soit limitée par des sensibilités différentielles pour la détection des cellules nécrotiques par rapport aux cellules apoptotiques. Bien que ces techniques aient été utilisées dans une certaine mesure, une quantification rigoureuse de l'apoptose et de la nécrose au cours de l'infarctus du myocarde est nécessaire.

Apoptose dans l'infarctus du myocarde

De nombreuses études ont démontré un lien de causalité entre l'apoptose des myocytes cardiaques et l'infarctus du myocarde. Les voies DR et mitochondriale se sont avérées critiques. Cœurs de souris dépourvus de Fas (lymphoprolifératif souris) présentent des infarctus plus petits en réponse à I/R, lorsqu'ils sont étudiés en tant que préparations isolées ou in vivo. 94,95 Étant donné que les signaux de mort liés à l'I/R activent puissamment la voie mitochondriale, les raisons sous-jacentes à l'importance de la voie DR dans ce processus ne sont pas évidentes. Une explication peut être que les ligands de mort eux-mêmes sont d'importants médiateurs de l'I/R, et à l'appui de cela, le ligand Fas apparaît dans l'effluent coronaire des cœurs isolés pendant la phase de reperfusion. Une autre possibilité pourrait être que l'activation de la voie DR fournisse une autre entrée dans l'activation de la voie de l'apoptose mitochondriale par le biais de Bid tronqué.

La surexpression cardiaque spécifique de Bcl-2 diminue la taille de l'infarctus et le dysfonctionnement cardiaque après I/R in vivo. 96,97 De plus, la suppression de Bax réduit la taille de l'infarctus dans les cœurs isolés soumis à l'I/R.98 La délétion de Bax a également été signalée comme provoquant de légères réductions de la taille de l'infarctus après une occlusion permanente in vivo. 99 L'absence de modulateur d'apoptose régulé à la hausse par p53, une protéine BH3 uniquement sensible à p53, réduit la taille de l'infarctus dans les cœurs isolés et perfusés soumis à l'I/R. 100 Ainsi, les membres de la famille Bcl-2 modulent la taille de l'infarctus.

La surexpression cardiaque d'IAP 2 cellulaire entraîne également des infarctus plus petits dans des cœurs perfusés isolés soumis à I/R. 101 Cet effet peut résulter de l'inhibition des caspases en aval déjà activées par les IAP par l'IAP 2 cellulaire et de sa polyubiquitination K63 de RIP1 qui active la voie de survie DR. UCF-101, une petite molécule inhibitrice de l'activité sérine protéase de la protéine Omi/exigence à haute température A2, diminue la taille de l'infarctus après I/R. 102,103 Les inhibiteurs de la pan-caspase permettent divers degrés de réduction de la taille des infarctus provoqués par l'I/R. 104-107 La surexpression du répresseur de l'apoptose avec le domaine de recrutement des caspases, qui inhibe à la fois la DR et les voies de l'apoptose mitochondriale, diminue également la taille de l'infarctus après I/R. 108 Le fait que de multiples manipulations des voies de l'apoptose affectent la taille de l'infarctus permet de croire que cette forme de mort cellulaire est impliquée dans l'infarctus du myocarde.

Nécrose dans l'infarctus du myocarde

Il a également été démontré que la nécrose régulée joue un rôle dans le développement de l'infarctus du myocarde. La nécrostatine, l'inhibiteur de l'activité kinase de RIP1, réduit la taille de l'infarctus en réponse à l'I/R in vivo. Fait intéressant, son effet cardioprotecteur dépend de la présence de cyclophiline D, suggérant des liens entre RIP1 et les événements de nécrose mitochondriale. 109

Il a récemment été démontré que Bax et Bak régulent la nécrose. En plus de réduire la taille de l'infarctus, la suppression de Bax et Bak réduit considérablement le degré de lésion nécrotique dans le cœur des souris soumises à l'I/R. Ces effets se produisent par une voie distincte de la régulation de l'apoptose par Bax et Bak, comme en témoigne la capacité des mutants Bax déficients en oligomérisation, qui ne peuvent pas soutenir l'apoptose, mais conservent la capacité de médier la nécrose. 110

Les souris dépourvues de cyclophiline D, un régulateur positif de l'ouverture du mPTP, présentent une diminution de la taille de l'infarctus après I/R. 63,66 L'inhibition pharmacologique de la cyclophiline D, à l'aide de la cyclosporine A ou de la sangliférine A, réduit également la taille de l'infarctus. 111–114 Une étude pilote a appliqué ce travail à un petit nombre de patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Lorsqu'elle est superposée à l'angioplastie et au stenting, la cyclosporine A a entraîné une réduction statistiquement significative de la taille de l'infarctus telle que mesurée par les taux sériques de créatine kinase, mais pas de troponine I, et par imagerie par résonance magnétique. 115 Bien que des réductions significatives de la taille de l'infarctus aient persisté 6 mois après l'infarctus du myocarde, seule une tendance non statistiquement significative vers une fonction cardiaque préservée a été observée. 116 Ainsi, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'efficacité de cette stratégie cardioprotectrice chez l'homme.

Ensemble, ces études démontrent que l'apoptose et la nécrose contribuent à la pathogenèse de l'infarctus du myocarde.

Mort associée à l'autophagie dans l'infarctus du myocarde

L'autophagie est induite à la fois pendant l'I/R et l'occlusion permanente. Cependant, les mécanismes et les conséquences de cette induction semblent être différents. 117 Pendant l'occlusion permanente, la protéine kinase activée par l'AMP 5' est activée et inhibe la cible mammifère de la rapamycine, un puissant inhibiteur de l'autophagie. Par conséquent, l'autophagie est induite. L'inhibition de l'autophagie par la surexpression transgénique de la protéine kinase 5'-activée par l'AMP négative dominante a entraîné une aggravation de la taille de l'infarctus en réponse à une occlusion permanente. 117 Des résultats similaires ont été obtenus lorsque l'autophagie était inhibée par la surexpression de Rheb, 118 la surexpression d'une forme négative dominante de la glycogène synthase kinase 3β, ou la délétion d'un allèle de la glycogène synthase kinase 3β. 119 Ainsi, en accord avec le rôle de survie de l'autophagie pendant la famine, ces données suggèrent que l'autophagie protège le myocarde pendant une ischémie prolongée. Pendant l'I/R, cependant, les niveaux de Beclin-1 augmentent pour activer l'autophagie. Les souris, dans lesquelles 1 allèle de Beclin-1 a été inactivé, présentent des infarctus plus petits dans cette situation. 117 Des résultats similaires ont été trouvés lorsque l'autophagie a été diminuée par des manipulations de perte de fonction de la glycogène synthase kinase 3β comme décrit ci-dessus. 119 Ces études et d'autres 120,121 suggèrent que l'autophagie est associée à un rôle protecteur pendant l'ischémie et à un rôle pathogène pendant l'I/R. Une enquête plus approfondie est cependant nécessaire pour déterminer dans quelle mesure les altérations de l'autophagie expliquent ces changements dans la taille de l'infarctus.

Mort cellulaire et insuffisance cardiaque

Apoptose dans l'insuffisance cardiaque

Contrairement à l'infarctus du myocarde dans lequel il y a une explosion explosive et de courte durée de mort cellulaire, le pourcentage absolu de myocytes cardiaques apoptotiques dans les cœurs humains défaillants est faible (0,08 % à 0,25 % tel qu'évalué par le marquage terminal de la désoxynucléotidyl transférase dUTP ). Cependant, ce pourcentage d'apoptose des myocytes cardiaques est ≈ 10 à 100 fois plus élevé que celui observé dans les cœurs témoins (0,001 % à 0,01 %). 122-124 Ces données suggèrent l'hypothèse que des niveaux faibles, mais élevés d'apoptose des myocytes cardiaques, entraînent avec le temps une perte cumulative de myocytes cardiaques et une insuffisance cardiaque. Cette possibilité a d'abord été testée chez des souris transgéniques avec un allèle procaspase-8 activable de manière conditionnelle, qui a montré que des taux d'apoptose des myocytes cardiaques aussi bas que 0,023% provoquent une cardiomyopathie dilatée létale. Les souris témoins surexprimant une procaspase-8 morte enzymatiquement sont restées normales. 125 Ces données établissent la suffisance des niveaux d'apoptose cliniquement pertinents pour induire une insuffisance cardiaque.

Inversement, la nécessité de l'apoptose des myocytes cardiaques pour l'insuffisance cardiaque a été testée en utilisant l'inhibition de la pan-caspase dans un modèle de cardiomyopathie péripartum. 126 Cela a été induit par une surexpression cardiaque spécifique de Gαq, un substitut des stimuli humoraux pertinents à l'insuffisance cardiaque. La grossesse a précipité une insuffisance cardiaque mortelle chez 30 % des souris transgéniques Gαq. Le prétraitement avec un inhibiteur de la pan-caspase a réduit l'apoptose des myocytes cardiaques, préservé la fonction cardiaque et complètement sauvé la mortalité. Ces données démontrent la nécessité de l'apoptose des myocytes cardiaques pour l'insuffisance cardiaque dans ce modèle. Ces concepts ont également été étendus à d'autres modèles. Par exemple, après un infarctus du myocarde, la délétion de la protéine 3 interagissant avec Bcl-2/adénovirus E1B 19kD, une protéine de type BH3, réduit le remodelage pathologique dans la zone péri-infarctus et l'insuffisance cardiaque qui en résulte. 127

Nécrose dans l'insuffisance cardiaque

La nécrose des myocytes cardiaques peut également jouer un rôle dans l'insuffisance cardiaque. La surexpression transgénique spécifique aux myocytes cardiaques de la sous-unité β2-α du canal Ca 2+ de type L a entraîné une surcharge en Ca 2+, une ouverture mPTP, une nécrose et un dysfonctionnement cardiaque. 128 Ce phénotype a été sauvé par suppression de peptidylprolyl isomérase F codant pour la cyclophiline D, mais pas la surexpression de Bcl-2, suggérant que l'insuffisance cardiaque dans ce modèle est attribuable à la nécrose cardiaque des myocytes. De même, la cardiomyopathie induite par la doxorubicine a été améliorée par knock-out peptidylprolyl isomérase F. Contrairement à l'infarctus du myocarde, l'implication de la nécrose dans l'insuffisance cardiaque est quelque peu inattendue. Bien que cette interprétation puisse être correcte, il est important de considérer également les effets récemment découverts de la cyclophiline D sur le métabolisme cardiaque. 129 Des travaux futurs sont nécessaires pour déterminer l'ampleur de la nécrose des myocytes cardiaques dans les cœurs défaillants et l'applicabilité générale à la pathogenèse de ce syndrome.

Mort associée à l'autophagie dans l'insuffisance cardiaque

Une étude précédente sur les cœurs humains défaillants a suggéré que la mort cellulaire associée à l'autophagie est la forme la plus courante de disparition cellulaire au cours de l'insuffisance cardiaque. 130 Cependant, les marqueurs utilisés pour diagnostiquer diverses formes de mort cellulaire dans la présente étude n'étaient pas spécifiques. Des données plus solides concernant la relation entre l'autophagie et l'insuffisance cardiaque ont été fournies par des études génétiques de perte et de gain de fonction. La délétion de la protéine 5 de l'autophagie dans le cœur précipite une hypertrophie ventriculaire et un dysfonctionnement cardiaque après une surcharge hémodynamique, ce qui implique que l'autophagie est un mécanisme compensatoire pendant l'insuffisance cardiaque. 131 En revanche, les souris Beclin-1 +/- soumises à une surcharge de pression présentaient une diminution du remodelage pathologique et un dysfonctionnement cardiaque alors que la surexpression de Beclin-1 a entraîné le contraire. 132 L'explication des résultats contradictoires dans les études sur la protéine d'autophagie 5 et Beclin-1 n'est pas connue, mais peut être liée à des différences dans les manipulations génétiques ou à la gravité apparente de la surcharge de pression. Par conséquent, le rôle de l'autophagie dans la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque induite par une surcharge de pression n'est pas clair. D'autre part, la délétion d'un allèle de Beclin-1 aggrave le remodelage cardiaque, la fonction et la mortalité en réponse au stress protéotoxique induit par la surexpression transgénique du mutant R120G de la -cristalline, un modèle de cardiomyopathie liée à la desmine. 133 Ainsi, conformément à son rôle dans l'élimination des protéines défectueuses, l'autophagie joue un rôle protecteur dans l'insuffisance cardiaque initiée par la protéotoxicité. Prises ensemble, ces données soulignent que l'autophagie peut être protectrice en réponse à certains stimuli cardiomyopathiques et pathogène en réponse à d'autres.

Remarques finales

La présente revue examine le rôle de la mort cellulaire dans les principaux syndromes qui affectent le cœur : l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. Bien que l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque soient complexes et impliquent de multiples processus cellulaires, les données indiquent que la mort cellulaire joue un rôle essentiel dans la pathogenèse des deux syndromes. La nature régulée d'une grande partie de la mort cellulaire dans ces maladies ouvre la possibilité de manipuler les voies de la mort à un avantage thérapeutique. Compte tenu de son caractère aigu, l'infarctus du myocarde est la cible la plus attractive. Une question importante dans ce contexte est de savoir comment le médicament accédera aux tissus dans lesquels l'approvisionnement en sang est compromis. Une possibilité est l'administration du médicament au moment de la reperfusion. Cependant, l'administration même avant la reperfusion peut avoir des effets bénéfiques sur la région péri-infarctus ainsi qu'étendre potentiellement la fenêtre pour une reperfusion efficace. L'insuffisance cardiaque peut également être une cible viable, mais les effets oncogènes potentiels de l'inhibition de la mort cellulaire chronique sont préoccupants. Pour contourner cet obstacle, il faut développer des approches pour cibler le médicament vers le myocarde. L'espoir est que, en combinaison avec des thérapies dirigées contre l'athérosclérose et la rupture de plaque, des approches de petites molécules pour diminuer la susceptibilité du myocarde à la mort cellulaire limiteront les dommages tissulaires et réduiront finalement la mortalité.

Remerciements

Nous remercions Gloria Kung et Wendy M. McKimpson pour leurs commentaires critiques sur l'article.


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Régulation cardiaque intrinsèque et extrinsèque

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Cadre physiologique des contrôles extrinsèques

  • Extrinsèque les contrôles du système cardiovasculaire comprennent neuronal, humoral, réflexe et chimique réglementaire mécanismes
  • Ces extrinsèque les contrôles réguler le cœur la fréquence cardiaque, la contractilité du myocarde et le muscle lisse vasculaire pour maintenir le débit cardiaque, la distribution du flux sanguin et la pression artérielle.

2.2.4. décrire la régulation intrinsèque et extrinsèque de

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  • Décrire l'intrinsèque et régulation extrinsèque de cœur taux et la séquence d'excitation de la cœur muscle
  • Apprenez le vocabulaire, les termes et…

Contrôle autonome et endocrinien de la fonction cardiovasculaire

  • Pour atteindre cet objectif, un être humain normal cœur doit battre régulièrement et continuellement pendant toute sa vie
  • Les battements cardiaques proviennent de la décharge de stimulation rythmique du nœud sino-auriculaire (SA) dans le cœur lui-même
  • En l'absence de extrinsèque influences neurales ou hormonales, la fréquence de stimulation du nœud SA serait d'environ 100 battements par minute.

Régulation du débit cardiaque, facteurs intrinsèques et extrinsèques

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Intrinsèque régulation: Résultats des caractéristiques fonctionnelles normales –Loi de Starling du coeur Régulation extrinsèque: Implique le contrôle neural et hormonal – Stimulation parasympathique Fourni par le nerf vague, diminue cœur taux, acétylcholine sécrétée – Stimulation sympathique Fourni par les nerfs cardiaques, augmente cœur taux

Régulation extrinsèque de l'expression du canal Ca(2+) de type T

  • Cœur la stimulation évoquée par l'extrait ou le CNTF de l'expression du canal Ca(2+) de type T est bloquée par les bloqueurs de kinase Jak/STAT et MAP, AG490 et U0126, respectivement
  • Cette étude fournit de nouvelles informations sur la différenciation électrique des neurones sensoriels dérivés des placodes et le rôle de extrinsèque facteurs de régulation de l'expression fonctionnelle de Ca(2

Système de conduction extrinsèque Heart H

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À propos Presse Copyright Contactez-nous Créateurs Publicité Développeurs Conditions Politique de confidentialité et sécurité Comment Youtube travaux Tester les nouveautés Presse Copyright Nous contacter Créateurs

CV Physiologie Contrôle de la fréquence cardiaque

  • Cœur la fréquence est normalement déterminée par l'activité du stimulateur cardiaque du nœud sino-auriculaire (nœud SA) situé dans la paroi postérieure de l'oreillette droite
  • Le nœud SA présente une automaticité qui est déterminée par des changements spontanés des conductances Ca ++, Na + et K +. Cette automaticité intrinsèque, si elle n'est pas modifiée par des facteurs neurohumoraux, présente une cadence de décharge spontanée de 100-115 battements/min.

Médecine de la voie de régulation cardiaque autonome

  • Toute personne ayant éprouvé de la peur ou de l'exaltation connaît la capacité des émotions à moduler le rythme et l'intensité de l'activité cardiaque
  • Au-delà de ces processus neurologiques supérieurs, une grande variété d'autres stimuli, extrinsèque à la cœur, peuvent réguler les battements de l'organe et sont largement coordonnés par

Décrire la régulation intrinsèque et extrinsèque de la fréquence cardiaque

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  • Pendant cœur chirurgie, la température corporelle est parfois intentionnellement abaissée pour ralentir la cœur taux et métabolisme
  • 2.2.4 Décrire les valeurs intrinsèques et régulation extrinsèque de cœur taux et la séquence d'excitation de la cœur muscles Système nerveux autonome Responsable du contrôle des fonctions corporelles involontaires ou viscérales.

Le contrôle extrinsèque du cycle cardiaque

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  • Les Extrinsèque Contrôle du cycle cardiaque
  • Du centre de tutorat le 11 septembre 2014

Régulation extrinsèque de la différenciation des cardiomyocytes de

  • Parmi ceux-ci extrinsèque facteurs, certains d'entre eux ont été approuvés pour être sans danger pour une utilisation clinique ou une supplémentation alimentaire quotidienne
  • Étudier la cardiomyogenèse favorisée par extrinsèque facteurs dans les cellules ES bénéficieront non seulement grandement à la thérapie potentielle de transplantation de cardiomyocytes, mais fourniront également des informations pour améliorer cœur fonction par l'alimentation quotidienne.

Quels sont les mécanismes de désactivation du contrôle extrinsèque de

extrinsèque déclenchement simultané des nœuds SA et AV (similaire régulation extrinsèque comme au début de cet arbre logique) période réfractaire prolongée et stable et longue pause compensatoire. régulation ou …


Mécanismes et modèles de l'insuffisance cardiaque

Du Winters Center for Heart Failure Research, Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, Texas (DLM), et Division of Cardiology and Cardiovascular Institute, University of Colorado Health Science Center, Denver (MRB).

Du Winters Center for Heart Failure Research, Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, Texas (DLM), et Division of Cardiology and Cardiovascular Institute, University of Colorado Health Science Center, Denver (MRB).

Malgré des tentatives répétées pour développer une hypothèse unificatrice expliquant le syndrome clinique de l'insuffisance cardiaque, aucun paradigme conceptuel unique pour l'insuffisance cardiaque n'a résisté à l'épreuve du temps. Alors que les cliniciens considéraient initialement l'insuffisance cardiaque comme un problème de rétention excessive de sel et d'eau causée par des anomalies du débit sanguin rénal (le « modèle cardio-rénal » 1 ), alors que les médecins commençaient à effectuer des mesures hémodynamiques minutieuses, il est également devenu évident que l'insuffisance cardiaque était associée à un débit cardiaque réduit et une vasoconstriction périphérique excessive. Cette dernière réalisation a conduit au développement du modèle « cardiocirculatoire » ou « hémodynamique » pour l'insuffisance cardiaque, 1 où l'on pensait que l'insuffisance cardiaque survenait en grande partie en raison d'anomalies de la capacité de pompage du cœur et d'une vasoconstriction périphérique excessive. Cependant, bien que les modèles cardio-rénaux et cardiocirculatoires pour l'insuffisance cardiaque aient expliqué la rétention excessive de sel et d'eau que subissent les patients atteints d'insuffisance cardiaque, aucun de ces modèles n'a expliqué la « progression de la maladie » implacable qui se produit dans ce syndrome. Ainsi, bien que les modèles cardio-rénaux aient fourni la base rationnelle de l'utilisation de diurétiques pour contrôler l'état volémique des patients atteints d'insuffisance cardiaque et que le modèle cardiocirculatoire aient fourni la base rationnelle de l'utilisation d'inotropes et de vasodilatateurs intraveineux pour augmenter le débit cardiaque, ces stratégies thérapeutiques n'ont pas empêché la progression de l'insuffisance cardiaque et n'ont pas non plus prolongé la vie des patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée à sévère. 1,2

Dans la présente revue, nous résumerons les avancées récentes dans le domaine de l'insuffisance cardiaque, en mettant l'accent sur les nouvelles stratégies thérapeutiques qui ont été développées pour traiter l'insuffisance cardiaque systolique. Pour une discussion complète sur les progrès récents dans le diagnostic et le traitement de l'insuffisance cardiaque diastolique, le lecteur intéressé est renvoyé à plusieurs revues récentes sur ce sujet. 3-5 Pour fournir le cadre approprié à cette discussion, nous passerons en revue les thérapies actuelles et émergentes dans le contexte des modèles biologiques conceptuels existants que les cliniciens-chercheurs ont utilisés pour envisager le syndrome d'insuffisance cardiaque systolique. Cependant, comme discuté à la conclusion de cette revue, nos modèles de travail actuels pour l'insuffisance cardiaque sont insuffisants pour expliquer plusieurs des thérapies nouvelles et émergentes pour le traitement de l'insuffisance cardiaque systolique. À cette fin, nous proposons un modèle conceptuel simplifié pour l'insuffisance cardiaque qui réunit et étend à la fois plusieurs des modèles de travail existants pour l'insuffisance cardiaque.

L'insuffisance cardiaque comme modèle progressif

La figure 1 fournit un cadre conceptuel général pour discuter du développement et de la progression de l'insuffisance cardiaque. Comme indiqué, l'insuffisance cardiaque peut être considérée comme un trouble progressif qui est initié après un « événement index » soit endommage le muscle cardiaque, avec une perte résultante des myocytes cardiaques fonctionnels, soit perturbe la capacité du myocarde à générer de la force, empêchant ainsi le cœur de se contracter normalement. Cet événement index peut avoir un début brutal, comme dans le cas d'un infarctus du myocarde, il peut avoir un début progressif ou insidieux, comme dans le cas d'une surcharge hémodynamique ou volémique, ou il peut être héréditaire, comme dans le cas des cardiomyopathies génétiques. . Quelle que soit la nature de l'événement déclencheur, la caractéristique commune à chacun de ces événements index est qu'ils produisent tous, d'une manière ou d'une autre, un déclin de la fonction de pompe du cœur. Dans la plupart des cas, les patients resteront asymptomatiques ou peu symptomatiques après le déclin initial de la capacité de pompage du cœur ou ne développeront des symptômes qu'après que le dysfonctionnement ait été présent pendant un certain temps. Ainsi, considéré dans ce cadre conceptuel, le dysfonctionnement ventriculaire gauche (VG) est nécessaire mais pas suffisant pour le développement du syndrome d'insuffisance cardiaque.

Figure 1. Pathogenèse de l'insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque commence après qu'un événement index produit une baisse initiale de la capacité de pompage du cœur. Après ce déclin initial de la capacité de pompage du cœur, divers mécanismes compensatoires sont activés, notamment le système nerveux adrénergique, le système rénine-angiotensine et le système des cytokines. À court terme, ces systèmes sont capables de restaurer la fonction cardiovasculaire à une plage homéostatique normale, avec pour résultat que le patient reste asymptomatique. Cependant, avec le temps, l'activation prolongée de ces systèmes peut entraîner des lésions secondaires des organes cibles dans le ventricule, avec une aggravation du remodelage du ventricule gauche et une décompensation cardiaque subséquente. En raison de l'aggravation du remodelage du VG et de la décompensation cardiaque qui en résultent, les patients subissent la transition d'une insuffisance cardiaque asymptomatique à une insuffisance cardiaque symptomatique.

Comme le montre la figure 1, les mécanismes compensatoires qui sont activés après le déclin initial de la capacité de pompage du cœur sont capables de moduler la fonction VG dans une plage physiologique/homéostatique, de sorte que la capacité fonctionnelle du patient est préservée ou seulement diminuée. au minimum. Le portefeuille de mécanismes compensatoires qui ont été décrits comprend l'activation précoce du système nerveux adrénergique et des systèmes de rétention de sel et d'eau afin de préserver le débit cardiaque, 6-8 ainsi que l'activation d'une famille de molécules vasodilatatrices, y compris les peptides natriurétiques, prostaglandines (PGE2 et PGEI2), et l'oxyde nitrique, pour contrer la vasoconstriction excessive résultant d'une activation excessive des systèmes adrénergique et rénine-angiotensine. 9,10 Cependant, notre compréhension de la famille de molécules pouvant être impliquées dans ce processus est loin d'être complète. Bien que les patients présentant une fonction systolique déprimée puissent rester asymptomatiques ou peu symptomatiques pendant des années, à un moment donné, les patients deviendront manifestement symptomatiques, avec une augmentation frappante de la morbidité et de la mortalité. La transition vers l'insuffisance cardiaque symptomatique s'accompagne d'une activation supplémentaire des systèmes neurohormonaux et cytokiniques, ainsi que d'une série de changements adaptatifs au sein du myocarde, collectivement appelés « remodelage du VG ». Bien qu'il y ait d'autres baisses modestes de la capacité de pompage globale du cœur pendant la transition vers l'insuffisance cardiaque symptomatique, le poids des preuves expérimentales et cliniques suggère que la progression de l'insuffisance cardiaque se produit indépendamment de l'état hémodynamique du patient.

Mécanismes neurohormonaux de la progression de l'insuffisance cardiaque

Dans la dernière partie des années 1980 et au début des années 1990, des preuves ont commencé à apparaître que certains autres types de thérapie médicale pourraient avoir un effet bénéfique sur l'histoire naturelle du dysfonctionnement du VG ou de l'insuffisance myocardique, malgré des effets hémodynamiques initiaux qui étaient soit peu impressionnants 11-13 ou même défavorable. 11,12,14,15 Ces 2 types de thérapies, à savoir les inhibiteurs de l'ECA et les agents bloquants β-adrénergiques, ont radicalement changé la façon dont nous conceptualisons l'insuffisance cardiaque. Comme nous le verrons ci-dessous, les données générées à la fois par les systèmes de modèles expérimentaux et les essais cliniques suggèrent que les deux types de thérapie peuvent empêcher la progression du dysfonctionnement de la pompe qui caractérise l'histoire naturelle de l'insuffisance cardiaque et peuvent arrêter ou même inverser la dilatation cardiaque progressive qui se produit comme l'insuffisance cardiaque progresse. Il est important de souligner que les effets bénéfiques de ces traitements ne sont pas pharmacologiques mais sont plutôt dus à des effets favorables sur la biologie du cœur défaillant. Les observations susmentionnées ont conduit à un point de vue selon lequel l'insuffisance cardiaque doit être considérée comme un « modèle neurohormonal », dans lequel l'insuffisance cardiaque progresse en raison de la surexpression de molécules biologiquement actives capables d'exercer des effets délétères sur le cœur et la circulation. 16 « Neurohormone » est en grande partie un terme historique, reflétant l'observation initiale selon laquelle de nombreuses molécules élaborées dans l'insuffisance cardiaque étaient produites par le système neuroendocrinien et agissaient donc sur le cœur de manière endocrinienne. Cependant, il est apparu depuis qu'un grand nombre des neurohormones dites classiques telles que la noradrénaline et l'angiotensine II sont synthétisées directement au sein du myocarde et agissent ainsi de manière autocrine et paracrine. De plus, des molécules telles que l'angiotensine II, l'endothéline, les peptides natriurétiques et le facteur de nécrose tumorale (TNF) sont des facteurs de croissance peptidiques et/ou des cytokines qui sont produits par divers types de cellules dans le cœur, y compris les myocytes cardiaques, et ne sont donc pas nécessairement ont une origine neuroendocrine. Néanmoins, le concept fédérateur important qui ressort du modèle neurohormonal est que la surexpression de portefeuilles de molécules biologiquement actives peut contribuer à la progression de la maladie indépendamment de l'état hémodynamique du patient, en vertu des effets délétères que ces molécules exercent sur le cœur et circulation.

Les preuves à l'appui du point de vue qui précède découlent de deux lignes d'enquête. Premièrement, un certain nombre de modèles expérimentaux ont montré que des concentrations pathophysiologiquement pertinentes de neurohormones 17-19 ou la surexpression de composants uniques de leur cascade de transduction de signal 20-22 est suffisante pour imiter certains aspects du phénotype de l'insuffisance cardiaque. Deuxièmement, des études cliniques ont montré que les neurohormones antagonistes entraînent une amélioration clinique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. 23-30 Ainsi, une explication logique de la progression de l'insuffisance cardiaque est que l'activation à long terme d'une variété de mécanismes neurohormonaux produit des dommages directs aux organes cibles dans le cœur et la circulation. En conséquence, l'activation progressive des mécanismes neurohormonaux peut expliquer pourquoi l'insuffisance cardiaque peut se développer insidieusement de nombreuses années après un infarctus aigu du myocarde, malgré l'absence d'ischémie en cours. Le modèle neurohormonal explique également pourquoi le phénotype dit d'insuffisance cardiaque apparaît remarquablement cohérent chez les patients ayant des étiologies différentes pour leur insuffisance cardiaque, dans la mesure où la progression de la maladie est finalement entraînée par des portefeuilles très similaires de molécules biologiquement actives, quelle que soit la cause incitant.

Jusqu'à présent, diverses protéines, notamment la norépinéphrine, l'angiotensine II, l'endothéline, l'aldostérone et le TNF, ont été impliquées comme certaines des molécules potentiellement biologiquement actives dont les propriétés biochimiques sont suffisantes pour contribuer à la progression de la maladie dans le cœur défaillant. La progression de la maladie peut également être engendrée par la perte des effets bénéfiques des vasodilatateurs endogènes tels que l'oxyde nitrique, les peptides natriurétiques, les prostaglandines et les kinines, qui sont insuffisants pour contrer la vasoconstriction périphérique qui entraîne un dysfonctionnement des cellules endothéliales et les propriétés vasoconstrictrices de l'angiotensine II et la norépinéphrine. Le mécanisme compensatoire le plus puissant activé pour soutenir le cœur défaillant est peut-être une augmentation de l'entraînement adrénergique cardiaque. 31 Contrairement à d'autres mécanismes compensatoires, l'activation adrénergique accède à tous les moyens connus par lesquels les performances myocardiques peuvent être stabilisées ou augmentées. 7 Ceux-ci comprennent une augmentation de la fonction contractile, une augmentation de la fréquence cardiaque, une hypertrophie des myocytes cardiaques et une expansion du volume/augmentation du volume en fin de diastole (via la signalisation β-adrénergique de la libération de vasopressine non osmotique). 7 Cependant, en plus des effets positifs sur la stabilisation des performances myocardiques, une augmentation de la signalisation adrénergique myocardique, en particulier par β1-voies des récepteurs adrénergiques, 32 est également hautement cardiomyopathique. 18,22,33 Un résumé de certaines de ces voies de récepteurs adrénergiques utiles et nuisibles est donné dans le tableau 1, bien que ce tableau soit quelque peu simpliste.

TABLEAU 1. Réponses biologiques/physiologiques médiées par les récepteurs adrénergiques postjonctionnels dans le cœur humain

Comme l'implique un plus grand nombre d'effets nocifs qu'utiles de l'activation des voies des récepteurs adrénergiques énumérés dans le tableau 1, l'effet net d'une augmentation soutenue de l'activité adrénergique cardiaque dans le cœur défaillant est de favoriser la progression de la maladie myocardique et d'accélérer l'histoire naturelle d'insuffisance cardiaque. En effet, des observations répétées des effets salutaires des agents -bloquants dans les essais cliniques ont montré qu'une signalisation β-adrénergique chroniquement élevée a des effets néfastes sur la fonction contractile, le remodelage et la morbidité et la mortalité de l'insuffisance cardiaque. Comme le montre le tableau 2, 134-136, ces effets semblent être principalement produits par β1-signalisation des récepteurs, dans la mesure où à la fois β1-les agents sélectifs des récepteurs (métoprolol CR/XL et bisoprolol) ou non sélectifs (carvédilol, bucindolol) ont des effets bénéfiques similaires en termes de réponses moléculaires et de résultats cliniques. Les raisons en sont doubles : le potentiel myopathique accru de β1- contre β2- ou1-la signalisation des récepteurs qui est résumée dans le tableau 1 32,34 et la sélectivité d'affinité de liaison de la noradrénaline pour β1 contre β2 ou1 récepteurs. 32 Ainsi, les effets bénéfiques des agents -bloquants semblent être dus aux effets de classe des1-blocage des récepteurs, au moins en termes de réponses moléculaires 35 et de résultats cliniques. 28,36

TABLEAU 2. Effets de classe du blocage β-adrénergique dans l'insuffisance cardiaque chronique

Les effets indésirables de la signalisation β-adrénergique sur l'histoire naturelle de l'insuffisance cardiaque sembleraient dicter que tout type de thérapie antiadrénergique serait tout aussi efficace, tant qu'il inhibe la1-signalisation adrénergique. Cependant, des données d'essais cliniques récents indiquent que le type de traitement antiadrénergique, en particulier le blocage des récepteurs par rapport à la réduction de la libération de noradrénaline, est d'une importance cruciale. 37-39 L'explication probable de la différence polaire dans la réponse de ces 2 classes générales d'agents antiadrénergiques est que, pendant la période cruciale précoce d'inhibition adrénergique, les agents sympatholytiques produisent une élimination irréversible du soutien adrénergique, avec incapacité à recruter une pulsion adrénergique quand nécessaire pour soutenir la fonction cardiaque. En revanche, les -bloquants sont des agents à action de masse dont l'inhibition peut être facilement inversée par la compétition de la noradrénaline, ce qui permet la rétention et le recrutement du puissant mécanisme de soutien adrénergique en fonction des besoins. Les extensions de ces observations incluent les effets potentiellement favorables des approches thérapeutiques qui permettent de maintenir les aspects bénéfiques du soutien inotrope adrénergique en présence de -blocage 40 ou l'ajout d'un -blocage à une thérapie par dispositif inotrope positif. 41 Sur la base de l'expérience avec l'agent -sympatholytique bucindolol dans le Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST), 42 il est évident que les agents β-bloquants peuvent interagir avec certaines caractéristiques des sous-populations d'insuffisance cardiaque pour produire des différences dans la réponse clinique . Ceci contraste avec les propriétés pharmacologiques plutôt invariables et les réponses cliniques aux inhibiteurs de l'ECA. Ces observations mettent en évidence les complexités rencontrées dans le développement thérapeutique de l'insuffisance cardiaque, où les surprises prédominent, et la seule façon de tester directement des hypothèses est dans les essais cliniques de phase III.

L'impact des polymorphismes des récepteurs adrénergiques sur la progression de la maladie myocardique et sur la réponse thérapeutique est d'une importance majeure pour les stratégies antiadrénergiques dans l'insuffisance cardiaque. Par exemple, un double polymorphisme des récepteurs adrénergiques, un2C délétion/perte du génotype de fonction (α2C Del322-325), associé à un de haut niveau de fonctionnement1-génotype du récepteur (β1 Arg389), confère un risque 10 fois supérieur de développer une insuffisance cardiaque. 43 Le2C le polymorphisme conduit probablement à une réduction du frein naturel à la libération de noradrénaline fourni par α2 récepteurs, et l'augmentation de la poussée adrénergique chez ces personnes endommage vraisemblablement le cœur dans une plus grande mesure chez les personnes atteintes du de haut niveau1 polymorphisme des récepteurs. Souris transgéniques avec ablation génétique du2C récepteur ont des taux élevés de noradrénaline et développent des signes de cardiomyopathie. 44 Il est important de noter que le2C le polymorphisme est enrichi chez les personnes noires, 43 et il fournit une explication potentielle de certaines caractéristiques de l'insuffisance cardiaque dans cette population, y compris une fonction cardiaque et un pronostic plus mauvais pour un degré donné d'incapacité fonctionnelle. Lorsque transgéniquement surexprimé dans le cœur de souris, 45 le de haut niveau de fonctionnement1Variante du récepteur Arg389, qui, par prévalence, est la forme de type sauvage du1-récepteur adrénergique, est beaucoup plus cardiomyopathique que le moins fonctionnel β1contrepartie polymorphe Gly389. Il existe des preuves de l'étude BEST (S. Liggett, MD, P. Lavori, MD, M.R. Bristow, MD, données non publiées, 2005) que la réponse clinique au bucindolol a été affectée de manière prévisible par ces variantes génétiques.Sur la base de ces observations et d'autres, nous sommes peut-être proches du moment où le génotypage sera une condition préalable nécessaire à la sélection du traitement approprié pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, au moins en termes de thérapie antiadrénergique.

Le modèle neurohormonal est-il suffisant pour expliquer la progression de l'insuffisance cardiaque ?

Malgré les nombreuses forces du modèle neurohormonal en termes d'explication de la progression de la maladie et les nombreuses informations que les modèles neurohormonaux ont fournies en termes de développement de médicaments pour l'insuffisance cardiaque, de plus en plus de preuves cliniques suggèrent que nos modèles neurohormonaux actuels ne parviennent pas à expliquer complètement la progression de la maladie. dans l'insuffisance cardiaque. Nos thérapies médicales actuelles pour l'insuffisance cardiaque stabiliseront l'insuffisance cardiaque et, dans certains cas, inverseront certains aspects du processus de la maladie. Cependant, chez l'écrasante majorité des patients, l'insuffisance cardiaque progressera, bien qu'à un rythme plus lent. De plus, à mesure que l'insuffisance cardiaque progresse, de nombreux patients seront réfractaires et/ou intolérants aux thérapies médicales conventionnelles et nécessiteront souvent l'arrêt des thérapies médicales conventionnelles. 46 En outre, de nombreux types d'inhibition neurohormonale se sont révélés inefficaces, voire nocifs chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (examiné dans Mann et al 47 ). Bien que le ou les mécanismes précis de cette atténuation, perte ou manque d'efficacité de l'antagonisme neurohormonal ne soient pas connus, il existe au moins 5 explications potentielles qui justifient une brève discussion. Une explication évidente est qu'il peut ne pas être possible d'obtenir une inhibition complète du système rénine-angiotensine ou du système adrénergique dans l'insuffisance cardiaque en raison des effets secondaires limitant la dose des inhibiteurs de l'ECA et des -bloquants. Une deuxième explication est qu'il peut y avoir une signalisation métabolique alternative pour les neurohormones qui ne sont pas contrariées par les stratégies de traitement conventionnelles (par exemple, la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II dans le myocarde par la chymase tissulaire). 48,49 En effet, les résultats d'essais cliniques récents dans lesquels les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et les antagonistes de l'aldostérone se sont avérés bénéfiques lorsqu'ils sont ajoutés à une thérapie conventionnelle avec des inhibiteurs de l'ECA et des -bloquants appuient clairement ce point de vue. 30,50,51 Troisièmement, le portefeuille actuellement disponible d'antagonistes neurohormonaux, à savoir les inhibiteurs de l'ECA et les bêtabloquants, peut ne pas s'opposer à toutes les altérations des systèmes biologiquement actifs qui s'activent dans le cadre de l'insuffisance cardiaque (tableau 3). En effet, étant donné la redondance biologique inhérente à tous les systèmes mammifères, il est peut-être prévisible qu'il y aura un certain nombre de molécules biologiquement actives qui sont suffisantes pour contribuer à la progression de la maladie en raison de leurs effets toxiques sur le cœur et la circulation. Ainsi, il est probable qu'avec les technologies actuelles de surveillance de l'expression génique, ainsi que les stratégies de clonage innovantes qui sont utilisées, ce n'est qu'une question de temps avant que les chercheurs identifient de nouvelles familles/classes de molécules biologiquement actives qui sont capables de contribuer à la progression de la maladie. Un quatrième facteur est que certaines voies de signalisation neurohormonales/cytokines activées par l'insuffisance cardiaque capables de produire des effets nocifs dans les myocytes cardiaques sont des systèmes isolés (par exemple, l'endothéline, le TNF) peuvent également avoir des effets favorables lorsqu'elles fonctionnent dans le milieu de l'insuffisance cardiaque complexe. Une cinquième explication de la perte d'efficacité de l'antagonisme neurohormonal est qu'à un moment donné, l'insuffisance cardiaque peut progresser indépendamment de l'état neurohormonal du patient. Ainsi, de manière analogue aux limitations décrites pour les modèles hémodynamiques d'insuffisance cardiaque, les modèles neurohormonaux peuvent être nécessaires mais pas suffisants pour expliquer tous les aspects de la progression de la maladie dans le cœur défaillant.

TABLEAU 3. Aperçu du remodelage VG

Le remodelage du ventricule gauche comme cause de la progression de la maladie dans l'insuffisance cardiaque

Des études d'histoire naturelle ont montré que le remodelage progressif du VG est directement lié à une détérioration future des performances du VG et à une évolution clinique moins favorable chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. 52-54 Bien que certains chercheurs considèrent actuellement le remodelage du VG simplement comme la réponse de l'organe cible qui se produit après des années d'exposition aux effets délétères de la stimulation neurohormonale à long terme, d'autres ont suggéré que le remodelage du VG peut contribuer indépendamment à la progression de l'insuffisance cardiaque. 52,55 Bien qu'une discussion complète des changements complexes qui se produisent dans le cœur pendant le remodelage du VG dépasse de loin la portée prévue de cette brève revue, il convient de souligner que le processus de remodelage du VG s'étend à et affecte de manière importante la biologie du système cardiaque. myocyte, le volume des composants myocytaires et non myocytaires du myocarde, et la géométrie et l'architecture de la chambre VG (tableau 3). Bien que chacun de ces divers composants du processus de remodelage puisse contribuer de manière importante au développement global et à la progression de l'insuffisance cardiaque, la réversibilité de l'insuffisance cardiaque est déterminée par le fait que les changements qui se produisent au niveau du myocyte, du myocarde ou de la chambre VG sont réversibles. À cet égard, les changements qui se produisent au niveau du myocyte et de la chambre VG semblent être au moins partiellement réversibles dans certains modèles expérimentaux et/ou cliniques. 14,56–58

Un certain nombre de changements qui se produisent au cours du processus de remodelage du VG peuvent contribuer à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Le principal de ces changements est l'augmentation de la contrainte de la paroi VG qui se produit pendant le remodelage VG. En effet, l'une des premières observations concernant la géométrie anormale du ventricule remodelé a été la conclusion constante que le cœur remodelé était non seulement plus gros mais également de forme plus sphérique. 59 Comme le montre le tableau 4, l'augmentation de la taille du VG et le changement qui en résulte dans la géométrie du VG de l'ellipse allongée normale à une forme plus sphérique crée un certain nombre de charges mécaniques de novo pour le cœur défaillant, notamment une augmentation de la fréquence télédiastolique du VG. contrainte de paroi. Dans la mesure où la charge sur le ventricule en fin de diastole contribue de manière importante à la postcharge à laquelle le ventricule est confronté au début de la systole, il s'ensuit que la dilatation VG elle-même augmentera le travail du ventricule et donc l'utilisation de l'oxygène également. En plus de l'augmentation du volume télédiastolique du VG, un amincissement de la paroi du VG se produit également lorsque le ventricule commence à se remodeler. L'augmentation de l'amincissement de la paroi ainsi que l'augmentation de la postcharge créée par la dilatation du VG entraînent une « désadaptation de la postcharge » fonctionnelle qui peut contribuer davantage à une diminution du débit cardiaque vers l'avant. 60-63 De plus, on pourrait s'attendre à ce que le stress pariétal télédiastolique élevé conduise à une hypoperfusion épisodique du sous-endocarde, avec une détérioration résultante de la fonction VG, 64-66 ainsi qu'une augmentation du stress oxydatif, avec l'activation résultante de familles de gènes qui sont sensibles à la génération de radicaux libres (par exemple, TNF et interleukine-1β).

TABLEAU 4. Inconvénients mécaniques créés par le remodelage LV

Compte tenu de l'importance centrale potentielle du remodelage du VG dans la progression de l'insuffisance cardiaque, la section suivante se concentrera sur les mécanismes cellulaires et moléculaires de base qui sont responsables de ce processus. Bien que les changements complexes qui se produisent dans le cœur pendant le remodelage du VG aient été décrits de manière canonique en termes anatomiques, le processus de remodelage du VG a également un impact important sur la biologie du myocyte cardiaque, les modifications du volume des composants myocytaires et non myocytaires du myocarde. , et la géométrie et l'architecture de la chambre BT (tableau 3). Bien que chacun de ces divers composants du processus de remodelage puisse contribuer de manière importante au développement global et à la progression de l'insuffisance cardiaque, il est extrêmement improbable qu'un seul aspect du processus de remodelage lui-même explique de manière satisfaisante la décompensation cardiaque progressive qui se produit à mesure que l'insuffisance cardiaque progresse. En conséquence, la discussion restante se concentrera sur les changements collectifs qui se produisent dans le myocyte cardiaque, le myocarde et la chambre VG, en mettant l'accent sur les aspects du processus de remodelage qui pourraient potentiellement contribuer à la progression de la maladie.

Altérations de la biologie du myocyte cardiaque

Dans les modèles animaux et dans le cœur humain, il est généralement admis que le myocyte cardiaque 67 ou pompe globale est le principal événement initiateur qui conduit au remodelage cardiaque, bien que le remodelage puisse se produire en l'absence de dysfonctionnement des myocytes dans certains modèles expérimentaux. 68,69 De nombreuses études ont suggéré que les myocytes cardiaques humains défaillants subissent un certain nombre de changements importants qui pourraient entraîner une perte progressive de la fonction contractile, notamment une diminution de l'expression du gène de la chaîne lourde de la -myosine avec une expression accrue de la -myosine lourde. chaîne, 70,71 perte progressive des myofilaments dans les myocytes cardiaques, 72 altérations des protéines du cytosquelette, 72 altérations du couplage excitation-contraction, 73 et désensibilisation de la signalisation β-adrénergique. 74 Bien que bon nombre des changements susmentionnés puissent être considérés comme bénéfiques en termes de protection des myocytes contre les conséquences délétères potentielles d'une activation neurohormonale excessive, collectivement, ces changements devraient entraîner un défaut de la fonction contractile des myocytes, ainsi qu'une diminution de la perte de réactivité aux mécanismes normaux de contrôle adrénergique, qui sont tous deux caractéristiques d'un myocarde humain défaillant. En effet, lorsque la performance contractile de myocytes humains défaillants isolés a été examinée dans des conditions expérimentales très simples, les chercheurs ont découvert qu'il y a une diminution d'environ 50 % du raccourcissement cellulaire dans les myocytes cardiaques humains défaillants par rapport aux myocytes humains non défaillants. 75 De plus, comme indiqué dans la discussion précédente, ce défaut de raccourcissement cellulaire a un certain nombre de composants importants qui peuvent agir de manière combinatoire pour produire le phénotype observé de dysfonctionnement contractile cellulaire. Ainsi, le dysfonctionnement contractile qui se développe dans les myocytes au cours du processus de remodelage du VG est susceptible d'impliquer des ensembles de gènes, y compris ceux qui régulent la manipulation du calcium, la sarcomérogenèse, la signalisation β-adrénergique et le cytosquelette, qui peuvent tous interagir dans un processus extrêmement complexe. manière dans le myocyte cardiaque pour produire un dysfonctionnement contractile.

Les défauts de la fonction myocytaire sont-ils réversibles ?

La littérature expérimentale suggère que les altérations de la biologie et de la contractilité du myocyte cardiaque défaillant sont réversibles après un blocage β-adrénergique. 35,56 Bien que le mécanisme de l'amélioration des performances contractiles dans les myocytes isolés ne soit pas connu, l'amélioration de la contractilité des myocytes a été liée à une augmentation de la densité des myofilaments dans les myocytes défaillants. Ainsi, dans ce modèle expérimental, le blocage β-adrénergique semble pouvoir inverser certaines des altérations délétères de la biologie du myocyte. Des études plus récentes chez des patients qui ont été traités avec des -bloquants ont montré que les patients qui présentaient une augmentation de leur fraction d'éjection présentaient également une augmentation de l'ARNm de l'ATPase du calcium du réticulum sarcoplasmique et de l'ARNm de la chaîne lourde de la -myosine et une diminution de la chaîne lourde de la -myosine. ARNm, démontrant ainsi que l'amélioration fonctionnelle de la fonction ventriculaire après traitement avec des -bloquants est associée à des changements favorables dans l'expression des gènes myocardiques. Un autre exemple de la réversibilité potentielle des défauts contractiles des myocytes est suggéré par les études dans lesquelles des myocytes défaillants isolés obtenus à partir de cœurs qui avaient été pris en charge avec un dispositif d'assistance VG présentaient un raccourcissement et une relaxation améliorés par rapport aux myocytes isolés de cœurs qui n'avaient pas été pris en charge avec un Dispositif d'assistance VG. 76 Bien que cette étude intéressante n'aborde pas directement le mécanisme de cette constatation, 2 études récentes peuvent fournir une explication partielle. Dans la première étude, il a été démontré que la prise en charge d'un dispositif d'assistance VG améliorait la relation force-fréquence de bandes isolées de tissu ventriculaire, ainsi que des améliorations des gènes codant pour les protéines impliquées dans la manipulation du Ca 2+ (calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique, le récepteur de la ryanodine , et l'échangeur sodium-calcium sarcolemmal). 77 Dans la deuxième étude, le support du dispositif d'assistance VG a conduit à une restauration de l'intégrité du cytosquelette de la dystrophine, qui s'était avéré être perturbé dans les myocytes en raison de cœurs défaillants. 78 Ensemble, ces 2 dernières études illustrent la plasticité du phénotype moléculaire dans les myocytes défaillants et suggèrent que des altérations de la manipulation du calcium et du cytosquelette des myocytes contribuent au dysfonctionnement contractile du cœur défaillant.

Changements inadaptés supplémentaires dans le tissu myocardique remodelé et défaillant

Les altérations défavorables qui se produisent dans le myocarde défaillant peuvent être classées en gros dans celles qui se produisent dans le volume des myocytes cardiaques et les changements qui se produisent dans le volume et la composition de la matrice extracellulaire. En ce qui concerne les changements qui se produisent dans la composante myocytaire cardiaque du myocarde, de plus en plus de preuves suggèrent que la perte progressive de myocytes, par mort cellulaire nécrotique et apoptotique, peut contribuer à un dysfonctionnement cardiaque progressif et à un remodelage du VG. Par exemple, il a longtemps été postulé qu'un entraînement adrénergique excessif pourrait être manifestement délétère en déclenchant une nécrose des myocytes. 79 En effet, les concentrations de noradrénaline disponibles dans le tissu myocardique, ainsi que les taux circulants chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avancée, sont suffisantes pour provoquer une nécrose des myocytes dans les systèmes modèles expérimentaux. 18 De plus, il a été démontré qu'une stimulation excessive avec l'angiotensine II ou l'endothéline provoque une nécrose des myocytes dans des modèles expérimentaux. 17 Jusqu'à récemment, les preuves cliniques suggérant que la myonécrose se produisait dans l'insuffisance cardiaque se limitaient aux échantillons histologiques du myocarde obtenus lors de l'implantation de dispositifs d'assistance VG, qui révélaient la présence d'une nécrose de la bande de contraction. Cependant, des preuves supplémentaires de l'existence d'une myonécrose en cours chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sont suggérées par une étude récente montrant que les taux de troponine I circulante étaient multipliés par 3 à 4 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avancée. 80 Prises ensemble, ces études cliniques suggèrent que la nécrose des myocytes peut contribuer au remodelage progressif du myocarde et au dysfonctionnement du VG qui surviennent à mesure que l'insuffisance cardiaque progresse.

La reconnaissance relativement récente que les cellules de mammifères sont capables de subir l'apoptose, ou la mort cellulaire programmée, a suscité l'idée intrigante que l'insuffisance cardiaque pourrait également progresser en raison de la mort cellulaire apoptotique progressive. Le soutien à ce point de vue a augmenté avec la reconnaissance du fait que les dommages à l'ADN caractéristiques de la mort cellulaire par apoptose se produisent dans les myocytes de cœurs défaillants. 81,82 De plus, il a été démontré que de nombreux facteurs impliqués dans la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque, notamment l'étirement du myocarde, la noradrénaline, le TNF, le stress oxydatif et l'angiotensine II, déclenchent l'apoptose dans divers cas simples in vitro et in vitro. systèmes modèles expérimentaux in vivo. 83-85 Néanmoins, malgré l'attrait intrinsèque indéniable de la mort cellulaire programmée en tant que mécanisme potentiellement important pour la progression de la maladie dans le cœur défaillant, plusieurs mises en garde méritent d'être discutées. Premièrement, toutes les évaluations actuellement disponibles de l'apoptose des myocytes dans les cœurs défaillants ont été réalisées dans des cœurs explantés provenant de patients en attente de transplantation cardiaque, dont beaucoup recevaient un soutien inotrope intraveineux avant la transplantation cardiaque. Étant donné que les catécholamines peuvent provoquer l'apoptose dans les modèles expérimentaux 86, les études cliniques existantes peuvent surestimer la fréquence réelle de l'apoptose dans le cœur défaillant. 81,82 Deuxièmement, à l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée indiquant si l'apoptose des myocytes se produit chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée. Ainsi, il n'est pas clair si l'apoptose contribue à la progression de la maladie dans l'insuffisance cardiaque ou s'il s'agit plutôt d'un phénomène observé uniquement dans l'insuffisance cardiaque terminale. Troisièmement, les estimations actuelles de l'apoptose des myocytes dans le myocarde défaillant vont de niveaux cliniquement insignifiants de 0,003%/an (perte de cellules myocytaires estimée à 0,1%/an) à des estimations cliniquement irréalistes de 5%/an à 35%/an (perte de myocytes estimée >100 %/a). 87 Ces disparités frappantes rendent difficile de savoir exactement quel rôle joue l'apoptose dans la dysfonction cardiaque progressive. Ainsi, bien que le concept général selon lequel la perte de cellules myocytaires puisse contribuer à un dysfonctionnement myocardique progressif et à un remodelage myocardique soit vraisemblablement valable, d'autres études cliniques seront nécessaires pour déterminer la fréquence de la nécrose et de l'apoptose chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée afin d'obtenir une une meilleure compréhension de si la mort cellulaire se produit tôt et continuellement dans l'insuffisance cardiaque ou si, au contraire, la mort cellulaire se produit uniquement dans les cœurs en phase terminale.

En plus des modifications du volume et de la composition des myocytes cardiaques, un certain nombre de changements importants se produisent dans le composant de la matrice extracellulaire du myocarde. 88-91 L'altération la plus largement reconnue qui se produit dans la matrice extracellulaire est peut-être le développement d'une fibrose périvasculaire autour des vaisseaux sanguins intramyocardiques, ainsi qu'une « fibrose de remplacement ». Ce terme a été utilisé pour décrire le dépôt excessif de collagène fibrillaire qui se produit après la mort des myocytes. L'enthousiasme pour le point de vue que la fibrose progressive joue un rôle important dans la progression de l'insuffisance cardiaque a été engendré par des études expérimentales montrant que l'angiotensine II, l'endothéline et l'aldostérone 92-94 sont suffisantes pour déclencher une fibrose excessive dans le tissu myocardique, fournissant ainsi un explication biochimique potentielle du développement de la fibrose excessive dans l'insuffisance cardiaque.

Bien qu'un dépôt excessif de collagène ait été invoqué comme explication logique pour expliquer le dysfonctionnement contractile progressif qui se produit dans le cœur défaillant, jusqu'à récemment, il était difficile d'expliquer précisément comment une fibrose excessive (qui devrait conduire à un ventricule plus rigide et moins conforme) pourrait expliquer la dilatation progressive du VG qui se produit au cours du processus de remodelage du VG. Récemment, il a été suggéré qu'une famille d'enzymes collagénolytiques s'active dans le myocarde défaillant. 88,89,91 Collectivement, ces enzymes collagénolytiques ont été appelées métalloprotéinases matricielles (MMP). Conceptuellement, on pourrait s'attendre à ce que l'activation progressive des MMP conduise à une dégradation progressive de la matrice extracellulaire, qui à son tour conduirait à un réalignement mural (« glissement ») des faisceaux de myocytes et/ou des myocytes individuels dans la paroi du VG et représenterait ainsi le VG. amincissement de la paroi et dilatation qui se produit dans l'insuffisance cardiaque. Bien que les déclencheurs biochimiques précis responsables de l'activation des MMP ne soient pas connus, il est important de noter que le TNF, ainsi que d'autres cytokines et facteurs de croissance peptidiques exprimés dans le myocarde défaillant, sont capables d'activer les MMP.Cependant, la biologie du remodelage matriciel dans l'insuffisance cardiaque est susceptible d'être beaucoup plus complexe que la simple présence ou absence d'activation des MMP, dans la mesure où la dégradation de la matrice est également contrôlée par les glycoprotéines tissulaires inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles (TIMP), qui sont capable de réguler l'activation des MMP en se liant à et en empêchant ces enzymes de dégrader la matrice de collagène du cœur. Cependant, le rôle exact des TIMP dans le cœur défaillant est loin d'être clair dans la mesure où il apparaît que, dans certaines conditions, les TIMP peuvent effectivement stabiliser et/ou localiser les MMP, ce qui peut à son tour faciliter l'activation des MMP. Considérées ensemble, les observations susmentionnées suggèrent que les altérations de la matrice extracellulaire qui se produisent pendant le remodelage du VG sont probablement beaucoup plus complexes que celles proposées à l'origine et qu'il peut y avoir des périodes de dégradation et de dépôt de fibrine en cours tout au long du processus de remodelage du VG.

Les défauts du myocarde défaillant sont-ils réversibles ?

Contrairement aux défauts qui se produisent dans le myocyte défaillant, de nombreux défauts qui se produisent dans le myocarde, notamment ceux affectant la survie des myocytes, ne sont pas réversibles et peuvent donc contribuer directement à la progression de la maladie. De plus, bien que les modifications de la matrice extracellulaire puissent être partiellement réversibles dans certaines situations, 95-98, il n'existe actuellement aucune preuve clinique suggérant que les modifications fibrotiques qui se produisent dans le myocarde soient complètement réversibles. Des études récentes dans lesquelles des cellules de moelle osseuse ou des cellules souches hématopoïétiques enrichies ont été délivrées à des cœurs adultes, soit par injection intracoronaire, soit par injections myocardiques directes 99-102 ou mobilisées à partir de la périphérie par l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes, 103 ont suggéré que ces cellules pourrait se transdifférencier en myocytes cardiaques, permettant ainsi à la régénération myocardique de se produire. Ces premières découvertes ont suscité un grand enthousiasme dans le domaine, qui à son tour a conduit à un certain nombre d'essais cliniques en cours. Malgré cet enthousiasme initial, des études plus récentes ont remis en question la capacité des cellules souches hématopoïétiques à se transdifférencier en myocytes cardiaques. 104–106 En effet, Nygren et ses collègues 106 ont montré que les cellules souches hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse qui se greffent avec les myocytes cardiaques sont CD45 positives et -actinine négatives, suggérant qu'elles sont de lignée hématopoïétique plutôt que cardiaque. De plus, cette dernière étude a suggéré que la durabilité des cellules greffées était très faible après 28 jours. 106 Bien que ces études et d'autres récentes 107,108 aient soulevé des questions importantes sur l'utilité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans l'insuffisance cardiaque, ces études n'excluent pas l'utilité potentielle des cellules souches non hématopoïétiques (p. ils n'excluent pas non plus la possibilité que les cellules souches hématopoïétiques puissent exercer des effets bénéfiques dans le cœur qui sont distincts de leur capacité à régénérer le myocarde (par exemple, l'angiogenèse). Néanmoins, au moment d'écrire ces lignes, bon nombre des anomalies myocardiques qui surviennent dans l'insuffisance cardiaque semblent être en grande partie irréversibles et représentent probablement un contributeur important à la progression de la maladie dans l'insuffisance cardiaque.

Altérations de la géométrie de la chambre ventriculaire

Sur la base de la discussion qui précède, il est clair que les changements qui se produisent dans la biologie du myocyte défaillant et dans la biologie du myocarde défaillant contribuent au développement de la dilatation du VG et du dysfonctionnement du VG qui se produisent pendant le processus de remodelage du VG. Plusieurs éléments de preuve suggèrent que les changements délétères qui se produisent dans la géométrie du ventricule gauche remodelé peuvent favoriser l'aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'une des premières observations concernant la géométrie anormale du ventricule remodelé a été la conclusion constante que le cœur remodelé était non seulement plus gros mais également de forme plus sphérique. 59 Comme le montre le tableau 4, l'augmentation de la taille du VG et le changement résultant de la géométrie du VG de l'ellipse allongée normale à une forme plus sphérique créent un certain nombre de charges mécaniques de novo pour le cœur défaillant, comme indiqué ci-dessus.

Un deuxième problème important qui résulte de l'augmentation de la sphéricité du ventricule est que les muscles papillaires sont séparés, entraînant une incompétence de la valve mitrale et le développement d'une «régurgitation mitrale fonctionnelle». 110 Bien que la quantité de régurgitation mitrale fonctionnelle était autrefois considérée comme légère, l'avènement des modalités d'imagerie non invasives a montré que la régurgitation mitrale fonctionnelle est cliniquement significative. Outre le problème plus évident de perte de flux sanguin vers l'avant, la régurgitation mitrale présente encore un deuxième problème pour le cœur dans la mesure où la régurgitation mitrale entraîne une surcharge hémodynamique supplémentaire du ventricule. Dans l'ensemble, les charges mécaniques engendrées par le remodelage du VG pourraient entraîner une diminution du débit cardiaque vers l'avant, une augmentation de la dilatation (étirement) du VG et une surcharge hémodynamique accrue, dont tout ou partie sont suffisants pour contribuer à la progression de la maladie indépendamment de la état neurohormonal du patient. De plus, on pourrait s'attendre à ce que les changements susmentionnés de la structure et de la fonction du VG rendent le système cardiovasculaire moins réactif aux mécanismes de contrôle homéostatiques normaux, tels qu'une augmentation de la commande adrénergique. Ainsi, des altérations du ventricule remodelé peuvent favoriser une situation d'auto-amplification, dans laquelle l'aggravation de l'activation neurohormonale se produit en réponse à l'incapacité du ventricule gauche remodelé à répondre de manière appropriée à ces mécanismes compensatoires. De plus, à un moment donné, il est prévisible que les modifications globales des organes cibles qui se produisent dans le ventricule cardiomyopathique peuvent progresser au point qu'aucune quantité de stimulation neurohormonale ne peut maintenir l'homéostasie cardiovasculaire, auquel cas l'insuffisance cardiaque peut progresser indépendamment de l'état neurohormonal de le patient.

Les défauts de géométrie du ventricule gauche remodelé sont-ils réversibles ?

L'expérience clinique existante suggère qu'il est possible de retarder et éventuellement de régresser le remodelage du VG chez certains patients. L'exemple clinique le plus évident de remodelage VG « inverse » est le changement frappant qui se produit dans le ventricule cardiomyopathique dilaté après l'implantation d'un dispositif d'assistance VG. Les changements salutaires qui ont été rapportés comprennent une augmentation de l'épaisseur de la paroi du VG, 111 une diminution du volume du VG, 112 et un décalage vers la gauche favorable de la courbe pression-volume du VG. 112 Il a également été démontré que le traitement médical arrête et/ou inverse le remodelage du VG chez certains patients. Par exemple, la thérapie avec des inhibiteurs de l'ECA semble empêcher l'aggravation de la dilatation du VG et des augmentations supplémentaires de la masse du VG 113 114, cependant, ces agents ne régresseront pas ou n'inverseront pas le remodelage du VG. 113,114 Récemment, il a été démontré que les bêta-bloquants influencent favorablement le remodelage du VG, y compris des améliorations de la fonction du VG et une diminution du volume télédiastolique du VG. 14,57,56 De plus, des études récentes utilisant une thérapie de resynchronisation ont montré qu'elles conduisaient à des diminutions significatives de la régurgitation mitrale et des volumes télédiastoliques du VG. 115,116 Ainsi, la prépondérance des preuves expérimentales et cliniques suggère que les défauts de la chambre VG remodelée sont au moins partiellement réversibles chez certains patients.

Le remodelage du ventricule gauche comme cible thérapeutique dans l'insuffisance cardiaque

La suggestion que le remodelage du VG contribue à la progression de l'insuffisance cardiaque soulève la possibilité intéressante que des stratégies thérapeutiques spécifiquement conçues pour prévenir et/ou antagoniser le remodelage du VG puissent également être bénéfiques dans l'insuffisance cardiaque. En plus des effets bénéfiques des dispositifs d'assistance VG sur le remodelage VG, un certain nombre d'approches chirurgicales différentes ont été essayées pour prévenir et/ou retarder le remodelage VG, notamment la myoplastie chirurgicale, qui a été largement abandonnée, 117 chirurgie de la valve mitrale, 118 réduction de volume chirurgie (ventriculectomie gauche partielle [procédure dite de Batista]), 119 plastie circulaire endoventriculaire/restauration ventriculaire antérieure chirurgicale (procédure dite de Dor), 120 et dispositifs d'assistance cardiaque. 58 121 122

Résumé, implications cliniques et développements futurs

Dans la présente revue, nous avons décrit le syndrome clinique de l'insuffisance cardiaque en termes de plusieurs systèmes de modèles cliniques différents, y compris un modèle cardio-rénal, un modèle hémodynamique et un modèle neurohormonal. Comme indiqué, chacun des modèles présente des forces et des faiblesses en termes de compréhension des mécanismes responsables de l'insuffisance cardiaque et de développement de nouvelles thérapies efficaces pour l'insuffisance cardiaque. Nous avons également discuté de l'importance de l'interaction entre la dysfonction systolique myocardique et le remodelage cardiaque dans le développement et la progression de l'insuffisance cardiaque. Comme l'illustre la figure 2, ces 2 composants fondamentaux du phénotype de l'insuffisance cardiaque sont étroitement liés, de sorte que le développement de l'un isolément contribuera généralement au développement de l'autre. Considérées ensemble, ces observations suggèrent que l'insuffisance cardiaque peut être considérée comme un modèle biomécanique, dans lequel l'insuffisance cardiaque se développe et progresse en raison des changements délétères de la fonction cardiaque et du remodelage cardiaque qui se produisent à la suite d'une activation neurohormonale soutenue. Bien que ce point de vue n'élimine pas l'importance de l'activation neurohormonale dans le cadre de l'insuffisance cardiaque, il étend les connaissances fournies par ce paradigme en concentrant le traitement de l'insuffisance cardiaque sur les conséquences biologiques en aval de l'activation neurohormonale plutôt que sur l'activation neurohormonale en soi. . Ainsi, les cliniciens doivent non seulement adapter les stratégies thérapeutiques pour traiter les symptômes de leurs patients (p. ). Une différence importante entre le modèle biomécanique et le modèle neurohormonal est que la biomécanique prédit qu'à un moment donné, l'insuffisance cardiaque progressera indépendamment de l'état neurohormonal des patients. Ainsi, lorsque les changements délétères de la fonction cardiaque et du remodelage cardiaque sont suffisamment avancés, ils deviennent autonomes et sont donc capables de conduire la progression de la maladie indépendamment de l'état neurohormonal du patient. Cela peut aider à expliquer, au moins en partie, pourquoi les stratégies neurohormonales conventionnelles perdent leur efficacité dans l'insuffisance cardiaque terminale, 46 ainsi que pourquoi de nombreuses thérapies basées sur des dispositifs qui affectent simultanément les performances de la pompe VG et le remodelage VG (par exemple, la resynchronisation cardiaque) sont bénéfique.

Figure 2. Interrelation entre la dysfonction contractile et le remodelage cardiaque. La relation étroite entre le développement de la dysfonction contractile et le remodelage cardiaque est responsable de la progression de la maladie dans la cardiomyopathie dilatée primaire ou secondaire (DCM). RAAS indique le système rénine-angiotensine-aldostérone ANS, système nerveux adrénergique et AR, récepteur adrénergique. Reproduit avec la permission de Maladie cardiaque : un manuel de médecine cardiovasculaire. Philadelphie, Pennsylvanie : WB Saunders 2004. 133

Le modèle biomécanique prédit que les stratégies thérapeutiques conçues pour interrompre le cycle visqueux de la dysfonction myocardique et/ou du remodelage cardiaque affecteront favorablement le phénotype de l'insuffisance cardiaque et l'histoire naturelle de la progression de l'insuffisance cardiaque. Lors de la conception de telles thérapies, il est logique de cibler les mécanismes moléculaires qui opèrent dans les contextes pathologiques de dysfonctionnement myocardique et/ou de remodelage cardiaque, de sorte que leur correction implique la normalisation des mécanismes qui sont devenus régulés à la hausse ou à la baisse de manière inadaptée en relation directe avec le développement de le phénotype de l'insuffisance cardiaque. De plus, il est logique de cibler les mécanismes moléculaires qui affecteront à la fois la fonction cardiaque et le remodelage cardiaque plutôt que de traiter l'un ou l'autre de ces 2 composants isolément. Dans ce contexte, il est utile d'examiner comment les interventions thérapeutiques existantes dans l'insuffisance cardiaque affectent la fonction systolique myocardique et le remodelage cardiaque. Comme illustré sur la figure 3, les inhibiteurs de l'ECA empêchent le remodelage cardiaque mais ont des effets globaux très modestes sur les performances cardiaques. 123 D'autre part, les agents bloquants β-adrénergiques conduisent à des améliorations des performances de la pompe ainsi qu'à un remodelage cardiaque inversé, comme discuté en détail ci-dessus. De plus, il existe un potentiel supplémentaire considérable pour un meilleur ciblage du système rénine-angiotensine, comme l'ont démontré l'étude d'évaluation randomisée de l'aldactone (RALES), 29 Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), 51 et Candesartan in Heart Évaluation de la morbidité et de la mortalité par échec – Ajout de 124 essais (CHARM-Added). Le développement de la thérapie de resynchronisation cardiaque, un traitement qui améliore instantanément la fonction de la pompe systolique 40,125,126 en éliminant la dyssynchronie contractile de la chambre causée par une conduction intraventriculaire retardée, inverse finalement le remodelage 116,127 et améliore l'histoire naturelle de l'insuffisance cardiaque (examiné par Abraham et Hayes 128). En effet, dans l'étude COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure) récemment publiée, la réduction de la mortalité par la thérapie de resynchronisation cardiaque seule était statistiquement marginale (P= 0,059) mais numériquement substantiel (de 24 %) et était entièrement dû à une réduction des décès liés à la fonction de la pompe. 40

Figure 3. Effet des thérapies médicales qui affectent l'histoire naturelle de l'insuffisance cardiaque en fonction du site d'action principal. CRT-(D) indique une thérapie de resynchronisation cardiaque plus des IECA de défibrillateur, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et Aldo, l'aldostérone.

Où mèneront les progrès futurs dans le domaine de l'insuffisance cardiaque au cours des 5 à 10 prochaines années ?

Dans le contexte de la discussion qui précède, il sera intéressant de voir si de nouvelles thérapies qui affectent à la fois la fonction myocardique et le remodelage cardiaque amélioreront l'histoire naturelle de l'insuffisance cardiaque. Par exemple, les thérapies qui affectent directement le remodelage cardiaque, telles que les dispositifs d'assistance cardiaque passive, 58 129 restauration chirurgicale de la forme du VG (p. les 5 prochaines années. Alternativement, des agents plus récents qui augmentent le soutien inotrope du cœur sans effets proarythmiques indésirables, y compris des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type III à faible dose combinés à des -bloquants (p. , lévosimendan), 131 ou les inhibiteurs du phospholamban 132 sont en cours d'évaluation et, s'ils s'avèrent sûrs, peuvent être utilisés plus tôt dans le processus pathologique pour prévenir et/ou retarder le développement d'une détérioration cardiaque. Des avantages supplémentaires peuvent également être dérivés d'une inhibition plus optimale du système nerveux adrénergique, par exemple en ciblant les variantes génétiques hyperrépondeurs dans les récepteurs adrénergiques, ainsi que par une correction plus optimale de la contraction dyssynchrone de la chambre ventriculaire en ciblant les ventricules avec une dyssynchronie directement démontrée, quelle que soit la longueur du QRS . De plus, il est évident, même à partir d'une inspection superficielle des éléments de la figure 2, qu'il existe de multiples opportunités pour développer de nouvelles thérapies efficaces contre l'insuffisance cardiaque. Ceux-ci incluraient des inhibiteurs pharmacologiques qui bloquent les voies de transduction de signal communes finales qui ont été liées à l'hypertrophie pathologique, qui seraient utilisés pour empêcher le remodelage du VG et ainsi retarder la progression de la maladie. De tels médicaments comprennent des agents qui inhibent la signalisation de la calcineurine ou de la protéine kinase C ou des médicaments qui inhibent l'activation transcriptionnelle des gènes de la protéine contractile fœtale (par exemple, les inhibiteurs de MEF2, les inhibiteurs de l'histone désacétylase de classe I). Bon nombre de ces approches font actuellement l'objet d'un développement systématique, et il est probable qu'au moins certaines d'entre elles seront couronnées de succès.

Cette recherche a été financée par des fonds de recherche de la Veterans Administration et des National Institutes of Health (P50 HL-O6H, RO1 HL58081-01, RO1 HL61543-01, HL-42250-10/10). Nous remercions Mary Helen Soliz pour le secrétariat.


Retours négatifs

Les mécanismes de rétroaction négative réduisent la production ou l'activité pour ramener un organe ou un système à sa gamme normale de fonctionnement. La régulation de la pression artérielle est un exemple de rétroaction négative. Les vaisseaux sanguins ont des capteurs appelés barorécepteurs qui détectent si la pression artérielle est trop élevée ou trop basse et envoient un signal à l'hypothalamus. L'hypothalamus envoie alors un message au cœur, aux vaisseaux sanguins et aux reins, qui agissent comme effecteurs dans la régulation de la pression artérielle. Si la pression artérielle est trop élevée, la fréquence cardiaque diminue à mesure que les vaisseaux sanguins augmentent de diamètre (vasodilatation), tandis que les reins retiennent moins d'eau. Ces changements entraîneraient le retour de la pression artérielle à sa plage normale. Le processus s'inverse lorsque la pression artérielle diminue, provoquant une constriction des vaisseaux sanguins et une augmentation de la rétention d'eau par les reins.

Boucle de rétroaction négative: L'hypothalamus sécrète l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH), qui dirige l'hypophyse antérieure pour sécréter l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). À son tour, l'ACTH dirige le cortex surrénalien pour sécréter des glucocorticoïdes, tels que le cortisol. Les glucocorticoïdes remplissent non seulement leurs fonctions respectives dans tout le corps, mais empêchent également de stimuler davantage les sécrétions de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Le contrôle de la température est un autre mécanisme de rétroaction négative. Les cellules nerveuses transmettent des informations sur la température corporelle à l'hypothalamus. L'hypothalamus signale alors à plusieurs effecteurs de ramener la température corporelle à 37 degrés Celsius (le point de consigne). Les effecteurs peuvent signaler aux glandes sudoripares de refroidir la peau et de stimuler la vasodilatation afin que le corps puisse dégager plus de chaleur.

Si la température corporelle est inférieure au point de consigne, les muscles tremblent pour générer de la chaleur et la constriction des vaisseaux sanguins aide le corps à retenir la chaleur. Cet exemple est très complexe car l'hypothalamus peut modifier le point de consigne de la température corporelle, comme l'augmenter pendant une fièvre pour aider à combattre une infection. Les événements internes et externes peuvent induire des mécanismes de rétroaction négative.

Contrôle homéostatique: Cette image illustre les mécanismes de rétroaction des contrôles homéostatiques.


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