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Des référentiels de données pour les données sur le microenvironnement tumoral ?

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Est-ce que quelqu'un connaît des référentiels de données pour les données sur le microenvironnement tumoral ? Je connais les bases de données The Cancer Gene Atlas et Gene Expression Omnibus, mais je suis plus curieux de connaître les données sur la composition (moléculaire) du TME. (Je suis également curieux de connaître les bases de données avec des données moins spécifiques.)


Avez-vous vu le référentiel de données PeCan sur le cancer pédiatrique du St Jude Children's Research Hospital ?

Ils ont un tas de données sur un large éventail de différents types de cancers pédiatriques. Ceux-ci sont tous sous la forme de génomes et d'ARN-seq. Cependant, ils ont également mis en place un tas de visualisations pour que vous puissiez voir comment ces profils fonctionnent du point de vue des mutations et de l'ARN dans les tumeurs de toutes sortes.


Ressources de recherche DCB

DCB soutient une variété de ressources qui sont à la disposition des scientifiques qui étudient le cancer pour les aider dans leurs recherches. Des descriptions de ces ressources et des informations sur la façon d'y accéder sont incluses ci-dessous. En plus des outils de recherche, DCB partage des informations sur le groupe de travail sur la science citoyenne des NIH.

Les ressources du NCI pour les chercheurs sont un répertoire d'outils et de services soutenus par le NCI pour les chercheurs sur le cancer. La plupart des ressources sont gratuites et accessibles à tous.

Le NCI Mouse Repository est une ressource financée par le NCI pour les modèles de cancer de la souris et les souches associées. Le référentiel met les souches à la disposition de tous les membres de la communauté scientifique (académique, à but non lucratif et commerciale). Les souches du NCI Mouse Repository sont cryoarchivées et distribuées sous forme de germoplasme congelé (embryons et/ou sperme).

Les microARN (miARN) sont de petites molécules d'ARN non codantes connues pour jouer un rôle important dans les processus cellulaires fondamentaux par le biais d'une régulation post-transcriptionnelle négative de l'expression des gènes. Dans un effort pour aborder le rôle que jouent les microARN dans le cancer humain, leur utilisation comme outils de diagnostic et leur fonction potentielle en tant que nouvelles cibles d'intervention thérapeutique dans le traitement du cancer, la Division of Cancer Biology (DCB) de l'Institut national du cancer ( NCI) a soutenu la génération de cellules souches embryonnaires de souris (mESC) hébergeant les miARN de souris les plus connus. Afin d'améliorer les nouvelles informations obtenues sur leur rôle dans le cancer, 1501 lignées mESC génétiquement modifiées ont été produites, hébergeant des transgènes de microARN conditionnels.

Pour plus d'informations, veuillez visiter le site Web NCI Mouse Repository.

Le NCI s'est associé à l'Institut national des sciences médicales générales (NIGMS) pour financer la construction et la gestion d'une ligne de faisceau synchrotron de cristallographie macromoléculaire de pointe pour déterminer les structures de macromolécules biologiquement importantes. La ligne de lumière, GM/CA CAT, est située à la source avancée de photons sur le terrain du laboratoire national d'Argonne, juste à l'extérieur de Chicago.

NCI a une quantité importante de temps de faisceau dédié à l'utilisation de ses bénéficiaires. Les chercheurs intéressés à mener des expériences dans cette installation doivent contacter directement la ligne de lumière ou envoyer un courriel au Dr Anowarul Amin pour plus d'informations.

Banque de tissus de Tchernobyl (CTB)

DCB soutient et gère les ressources d'échantillons biologiques qui collectent, stockent, traitent et diffusent des échantillons biologiques humains (biospécimens) et un ensemble de données associé pour la recherche sur la biologie du cancer humain. La banque de tissus de Tchernobyl est un projet collaboratif international soutenu par le NCI et un autre partenaire mondial, avec la participation active de la Russie et de l'Ukraine, deux pays fortement touchés par l'accident de Tchernobyl en 1986. L'objectif du CTB est d'établir et de maintenir une ressource de recherche qui appuie les études sur la biologie du cancer de la thyroïde, la principale conséquence sanitaire de l'accident de Tchernobyl.

Pour plus d'informations sur cette banque de tissus, veuillez visiter le site Web de la banque de tissus de Tchernobyl.

Le Registre International du Syndrome de Werner

Le Registre international du syndrome de Werner est le principal référentiel d'échantillons et de données provenant de patients atteints du syndrome de Werner (WS), et a été créé en 1988 dans le cadre d'un objectif de cloner positionnellement le gène WS.

Le registre détermine et génotype de nouveaux cas de pedigree du monde entier, en utilisant des lymphoblastoïdes et/ou des fibroblastes de participants à la recherche humaine, et fournit une confirmation génétique du WS classique. Il établit et cryoconserve également des lignées cellulaires et d'autres matériaux de ces pedigrees (à la fois les patients atteints et leurs frères et sœurs cliniquement non affectés), y compris les lymphocytes B du sang périphérique transformés par Epstein-Barr, les fibroblastes cutanés primaires, les fibroblastes cutanés immortalisés, les constructions d'ADNc WRN et autres. Tous ces matériaux sont disponibles pour la recherche.

Pour plus d'informations sur ce registre, veuillez visiter le site Web du registre du syndrome de Werner.

Cette installation principale fournit une synthèse et une distribution personnalisées de réactifs tétramères solubles du CMH-peptide qui peuvent être utilisés pour colorer les cellules T spécifiques de l'antigène. L'installation est soutenue par un contrat de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses, avec la participation du comité directeur du NCI à travers le DCB.

Pour plus d'informations sur ce programme, veuillez visiter le site Web du tétramère de l'Université Emory.

Réactifs disponibles pour les chercheurs financés par le NCI

Le Tumor Microenvironment Network (TMEN) a généré un certain nombre de ressources qui sont désormais disponibles pour les chercheurs sur le cancer financés par le NCI. Ces ressources comprennent :

  • Matrice riche en laminine dérivée du sarcome EHS (Engelbreth-Holm-Swarm)
    • Un pool de matrice extracellulaire dérivée de cellules de sarcome EHS disponible pour ceux qui travaillent sur des modèles tridimensionnels pour étudier les interactions tumeur-hôte.
    • CD10-PE/Cy5, CD140b-Biotine, CD16-PE/Cy5, CD18-PE/Cy5, CD20-PE/Cy5, CD24-FITC, CD24-PE, CD2-PE/Cy5, CD31-Biotine, CD3-PE/ Cy5, CD44-APC, CD44-PE, CD45-PE/Cy5, CD45-PE/Cy7, CD64-Biotine, EGFR-FITC, EGFR-PE, EpCAM-APC, EpCAM-FITC, EpCAM-PE, H2Kd-Biotine, mCD45-PE/Cy5, SAV-PE/Cy5, SAV-PE/Cy7
    • Banque de tumeurs de tumeurs solides humaines caractérisées du sein et du côlon contenant des xénogreffes. Des flacons de cellules tumorales congelées de chaque type de tumeur ont été stockés pour utilisation. Les bénéficiaires seraient chargés d'amplifier les cellules souches et de servir de banque centrale pour leur institution ainsi que d'autres enquêteurs en dehors de leur institution.
    • Cette banque contient des cellules de moelle osseuse de lignées de souris C57BL/6J et C57BL/6-Tg-(UBC-GFP) 30 Scha/J dans des aliquotes cryoconservées qui peuvent être réinjectées selon les besoins.
    • RCAS(A)-GFP - Un vecteur rétroviral aviaire pour l'expression de la GFP chez les souris TVa. Le vecteur doit être introduit dans les cellules DF1 pour la génération du virus. Normalement, les cellules DF1 elles-mêmes sont introduites directement dans les souris.
    • RCAS(B)-DsRed - Un vecteur rétroviral aviaire pour l'expression de DsRed chez les souris TVb. Le vecteur doit être introduit dans les cellules DF1 pour la génération du virus. Normalement, les cellules DF1 elles-mêmes sont introduites directement dans les souris.

    Les chercheurs intéressés à obtenir ces réactifs doivent contacter le Dr Jeff Hildesheim, Division of Cancer Biology, NCI, pour obtenir des informations supplémentaires et un formulaire de demande de réactif.

    The Physical Sciences - Oncology Network Bioresource Core Facility (PBCF)

    Le Physical Sciences - Oncology Network Bioresource Core Facility (PBCF) est une ressource financée par le NCI à l'ATCC abritant un ensemble authentifié de lignées cellulaires non malignes et cancéreuses, des réactifs de culture cellulaire et des protocoles d'exploitation standard associés disponibles pour tous les chercheurs sur le cancer financés par les NIH. .

    Les caractéristiques du PBCF comprennent :
    • Coût gratuit de chaque lignée cellulaire et réactifs (des frais d'expédition et de traitement s'appliquent)
    • Chaque lot de lignées cellulaires provient du même numéro de lot et du même numéro de passage, ce qui rend leur utilisation idéale pour les études collaboratives
    • 41 lignées cellulaires distinctes sont disponibles à partir de 8 types de cancer et homologues non malins, toutes avec des SOP de culture détaillées
    • La première expédition de chaque lignée cellulaire comprend un kit de démarrage de milieu/réactif (si demandé)
    • Des données de caractérisation génomique, protéomique et physique pour de nombreuses lignées cellulaires sont disponibles.

    Les ensembles de données de travaux publiés utilisant les lignées cellulaires PBCF doivent être signalés au PBCF et au NCI. Pour plus d'informations sur la liste des lignées cellulaires disponibles et les formulaires de commande, veuillez visiter la page Web du NCI Physical Sciences-Oncology Network Bioresource ou envoyer un courriel au Dr Nastaran Zahir avec des questions.

    Portail de connaissances sur la complexité du cancer

    Cette ressource de recherche communautaire fournit des informations et un accès aux données, à la recherche, aux outils et aux publications générées par le Cancer Systems Biology Consortium (CSBC), le Physical Sciences - Oncology Network (PS-ON) et le Cancer Tissue Engineering Collaborative (TEC) .

    Pour plus d'informations, veuillez visiter le Portail de connaissances sur la complexité du cancer.

    Science citoyenne biomédicale et crowdsourcing : le groupe de travail du NIH sur la science citoyenne

    Ce groupe de travail trans-NIH étudie l'utilité et l'incorporation possible des méthodologies de la science citoyenne dans la recherche biomédicale d'une manière qui maintient les normes scientifiques et éthiques élevées du NIH.

    La science citoyenne est une approche collaborative de la recherche impliquant le public en tant que collaborateur et partenaire direct du processus de recherche lui-même, et pas seulement en tant que sujet de la recherche ou conseiller de la recherche. La science citoyenne prend de nombreuses formes et implique une variété d'approches bénéficiant de la créativité et des compétences de résolution de problèmes du public et des données et idées collectées par les citoyens qui ne peuvent être obtenues par des approches conventionnelles.

    Ce groupe de travail étudie, partage les meilleures pratiques et s'engage dans des discussions avec d'autres agences et groupes faisant la promotion de la science citoyenne dans d'autres domaines. Le groupe de travail est composé d'agents de programme, d'agents d'examen scientifique et d'autres personnes du NIH intéressées à promouvoir l'adoption et l'incorporation de la méthodologie de la science citoyenne dans la recherche biomédicale.


    MondoA-Thioredoxin-Interacting Protein Axis maintient l'identité et la fonction régulatrices des lymphocytes T dans le microenvironnement du cancer colorectal

    Contexte et objectifs : Les caractéristiques métaboliques et la fonction des cellules T régulatrices intratumorales (Tregs) sont ambiguës dans le cancer colorectal. Les Tregs infiltrant les tumeurs sont reprogrammés pour présenter des propriétés d'appauvrissement du glucose élevées et s'adapter au microenvironnement restreint en glucose. Le facteur de transcription MondoA sensible au glucose est fortement exprimé dans les Tregs. Cependant, le rôle de MondoA dans les Tregs infiltrant le cancer colorectal en réponse à la limitation du glucose reste à élucider.

    Méthodes : Nous avons effectué des études sur des souris, dans lesquelles MondoA a été délété de manière conditionnelle dans les Tregs, et des tissus de cancer colorectal humain. L'hippocampe et d'autres tests métaboliques ont été utilisés pour évaluer le métabolisme des Treg. Pour étudier le rôle des Tregs dans l'immunité antitumorale, nous avons utilisé un modèle de cancer colorectal sous-cutané MC38 et induit un cancer colorectal associé à la colite chez la souris par l'azoxyméthane et le sulfate de sodium de dextrane.

    Résultats: Notre analyse des données de séquençage de l'ARN unicellulaire de patients atteints de cancer colorectal a révélé que les Tregs intratumoraux présentaient une faible activité de l'axe de la protéine d'interaction MondoA-thiorédoxine (TXNIP) et une absorption accrue de glucose. Bien que les Tregs déficients en MondoA étaient moins immunosuppresseurs et favorisaient sélectivement les réponses des cellules T helper (Th) de type 1 (Th1) dans un modèle de tumeur MC38 sous-cutanée, les souris knock-out MondoA spécifiques aux Treg étaient plus sensibles au cancer colorectal induit par l'azoxyméthane-DSS. Mécaniquement, la suppression de l'axe MondoA-TXNIP a favorisé l'absorption du glucose et la glycolyse, induit des Tregs hyperglycolytiques de type Th17, qui facilitent l'inflammation Th17, favorise l'épuisement des cellules CD8 + T induit par l'interleukine 17A et conduit à la carcinogenèse colorectale. Le blocage de l'interleukine 17A a réduit la progression tumorale et minimisé la sensibilité des souris déficientes en MondoA à la carcinogenèse colorectale.

    Conclusion : L'axe MondoA-TXNIP est un régulateur métabolique essentiel de l'identité et de la fonction des Treg dans le microenvironnement du cancer colorectal et une cible prometteuse pour le traitement du cancer.

    Mots clés: Carcinogenèse Glucose Immunosuppression Inflammation Facteur de transcription.

    Copyright © 2021 Institut AGA. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.


    Bourse ouverte de l'Université de Washington

    Au cours des vingt dernières années, la biologie computationnelle et la biologie du cancer ont fait de grands progrès et au cours des 5 dernières années, la fusion des deux a contribué à révolutionner notre connaissance de la thérapie ciblée personnalisée et de la diversité du cancer. Dans le cancer, les interactions de cellule à cellule entre les cellules tumorales et leur microenvironnement sont des déterminants essentiels de la biologie des tissus tumoraux et des réponses thérapeutiques. Les interactions entre les cellules de glioblastome (GBM) et les cellules endothéliales (CE) établissent une prétendue niche de cellules souches. Nous avons émis l'hypothèse que les gènes qui interviennent dans ces interactions seraient importants, en particulier en tant que cibles thérapeutiques. En utilisant une nouvelle approche informatique pour déconvoluer les données d'expression à partir d'une coculture physique mixte de cellules GBM et de CE, nous avons identifié une régulation à la hausse non décrite auparavant de la phosphodiestérase PDE7B spécifique de l'AMPc dans les cellules GBM en réponse aux CE. Nous avons en outre constaté qu'une expression élevée de PDE7B se produit dans la plupart des cas de GBM et a un effet négatif sur la survie. La surexpression de PDE7B a entraîné l'expansion d'une sous-population de cellules souches, une augmentation de l'agressivité tumorale et une augmentation de la croissance dans un modèle de GBM intracrânien. Cet algorithme de déconvolution fournit un nouvel outil pour la biologie du cancer, en particulier lors de l'examen des interactions de cellule à cellule, et ces résultats identifient PDE7B comme une cible thérapeutique dans le GBM.


    Discussion

    Les cellules stromales immunitaires et non immunitaires infiltrant les tissus contribuent au signal mesuré dans les expériences d'expression génique. La récupération de ces informations peut fournir des estimations de l'abondance des cellules infiltrant les tissus [19], illustrées ici dans des échantillons de cancer. Pour exploiter ces informations, nous avons développé la méthode MCP-counter, implémentée dans un package R facile à utiliser.

    Il produit un score pour chacun des dix MCP distincts. Nous avons validé que ces scores sont des estimations d'abondance précises dans trois contextes différents : sensibilité b) dans un contexte de mélange d'ARN in vitro, où nous avons montré que les scores du compteur MCP correspondant aux populations cellulaires à partir desquelles les ARN ont été extraits étaient fortement corrélés (coefficients de corrélation de Pearson allant de 0,93 à 0,99) avec la fraction d'ARN de la population cellulaire correspondante dans le mélange et c) dans un cadre ex vivo où nous avons montré que les estimations du compteur MCP étaient en corrélation avec les mesures IHC des densités cellulaires correspondantes. En utilisant le paramètre in vitro, nous avons montré que la limite inférieure de détection du compteur MCP pour une population était inférieure à 2 % de la proportion d'ARN total de l'échantillon lors de l'utilisation des puces à ADN Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0. Cette limite de détection pourrait être abaissée en utilisant des techniques d'expression génique plus sensibles, des nanostrings ou des tests de séquençage d'ARN. Nous avons systématiquement observé des limites de détection inférieures à l'aide de données qPCR pour deux populations cellulaires (Fig. 3c).

    D'autres techniques pour caractériser quantitativement la composition cellulaire d'un tissu hétérogène incluent notamment la cytométrie en flux et l'IHC enzymatique. Les estimations du compteur MCP sont conceptuellement proches des densités cellulaires estimées par IHC (nombre de cellules par unité de surface sur une section de tissu), car les estimations produites peuvent être utilisées pour comparer l'abondance des populations cellulaires correspondantes à travers les échantillons. Contrairement à l'IHC, cependant, le compteur MCP permet la quantification simultanée de dix populations cellulaires avec une seule expérience d'expression génique, tandis que les quantifications IHC sont généralement limitées à quelques marqueurs. Les informations sur la localisation spatiale des cellules, disponibles dans les expériences IHC, sont toutefois perdues lors de l'utilisation des technologies transcriptomiques. La confirmation histologique des estimations du compteur MCP peut donc être nécessaire dans les cas où la contamination des échantillons par les tissus environnants est inévitable. Les données de séquençage de l'ADN pourraient également être exploitées pour estimer la proportion de cellules avec des loci de récepteurs de cellules T ou de récepteurs de cellules B réarrangés, fournissant des informations sur l'abondance et le répertoire de ces deux populations. Les huit autres populations pour lesquelles MCP-counter fournit des estimations ne sont cependant pas quantifiables à l'aide des données de séquençage de l'ADN. L'étude de la clonalité des cellules T et B est cependant une covariable intéressante pour compléter les estimations d'abondance de ces populations cellulaires et est accessible à partir des données RNA-seq, comme récemment démontré dans des échantillons tumoraux [20–22].

    Le compteur MCP est plus sensible et spécifique dans l'interprétation de ses scores que d'autres méthodes basées sur la MT précédemment publiées [11, 12] en raison de l'approche rigoureuse, impartiale et conservatrice pour définir les ensembles de MT sur lesquels il est basé ( Fig. 4b) et, surtout, a été quantitativement validé expérimentalement (Fig. 3). Il diffère conceptuellement des expériences de cytométrie en flux ou des méthodes de calcul inspirées de la cytométrie en flux telles que CIBERSORT [9], qui visent à décrire les proportions relatives de diverses populations cellulaires dans un seul échantillon (Fig. 4a). En revanche, MCP-counter est spécialement conçu pour comparer l'abondance absolue d'une population cellulaire donnée sur plusieurs échantillons.

    Les scores du compteur MCP sont en corrélation linéaire avec les abondances de population de cellules correspondantes dans les échantillons, mais ils sont exprimés en unités arbitraires. Ces unités arbitraires dépendent de la plate-forme d'expression génique utilisée pour produire les données et on ne peut comparer que des échantillons produits avec les mêmes plates-formes d'expression génique. Néanmoins, nous avons montré que l'abondance cellulaire relative dans trois grands ensembles de données tumorales, totalisant plus de 19 000 tumeurs et obtenue avec trois plates-formes d'expression génique différentes, est largement cohérente (Fichier supplémentaire 2 : Figure S10), validant l'utilisation de MCP-counter pour évaluer quels échantillons sont le plus ou le moins infiltrés par chaque population cellulaire caractérisée. Néanmoins, étant donné que les scores du compteur MCP sont basés sur des caractéristiques d'expression génique résumées (telles que des lectures par kilobase par million), sa précision peut en souffrir si la qualité de ce résumé est faible. Les populations cellulaires dont l'abondance est estimée par compteur MCP sont généralement à des fréquences relativement faibles dans les échantillons de tissus.Ainsi, le séquençage d'échantillons à grande profondeur (>80 millions de lectures par échantillon) [23], qui améliore la quantification des transcrits rares, peut améliorer la précision des estimations du compteur MCP à partir des échantillons de séquençage d'ARN.

    Nous avons illustré l'utilisation du compteur MCP sur des tissus humains non malades et observé des estimations d'abondance compatibles avec le statut immunologique connu des échantillons. Nous avons appliqué le compteur MCP pour décrire les abondances cellulaires moyennes de MCP dans 32 tumeurs malignes humaines non hématopoïétiques. Cette analyse a confirmé la très forte vascularisation du carcinome rénal à cellules claires et a montré que les tumeurs du carcinome épidermoïde cervical, souvent d'origine virale, sont fortement infiltrées par les lymphocytes T et notamment les lymphocytes T cytotoxiques mais seulement modérément par d'autres sous-ensembles immunitaires. D'autres résultats sont apparus plus surprenants, tels que la forte abondance de cellules fibroblastiques dans le microenvironnement des tumeurs stromales - qui peuvent provenir d'un sous-ensemble de cellules tumorales dédifférenciées ou la vascularisation relativement faible des échantillons de carcinome hépatocellulaire - ce qui est peut-être dû au phénotype unique de cellules endothéliales du foie. Le compteur MCP doit dans ces cas être comparé aux connaissances et données histopathologiques au sein d'un cancer donné.

    Le compteur MCP est le plus pertinent pour stratifier une cohorte d'échantillons similaires en fonction de la composition de leurs microenvironnements immunitaire et stromal, ou pour suivre la composition du microenvironnement au fil du temps. L'utilisation du compteur MCP a confirmé que les associations univariées significatives entre la SG et l'infiltration tumorale par les lymphocytes cytotoxiques étaient pour la plupart positives [4]. En revanche, des associations significatives entre le pronostic et l'abondance étendue de populations de cellules stromales non immunitaires et, notamment, de fibroblastes se sont révélées principalement négatives à l'aide du compteur MCP. Ces observations, largement cohérentes avec la littérature publiée [1, 4, 6, 7], valident l'utilisation du compteur MCP pour évaluer la valeur pronostique de la MCP dans d'autres cohortes de patients.

    MCP-counter complète les approches IHC en ce sens qu'il permet l'analyse de dix populations cellulaires à l'aide d'une seule expérience d'expression génique, permettant ainsi la génération rapide d'hypothèses de recherche qui peuvent ensuite être confirmées et étudiées spatialement à l'aide de données histologiques. Nous avons notamment illustré son utilisation pour classer séparément l'adénocarcinome pulmonaire, les tumeurs colorectales et du sein en sous-groupes définis par le microenvironnement. Dans ce cadre, nous avons pu confirmer l'impact pronostique de trois classifications tumorales basées sur le microenvironnement publiées précédemment. Ces résultats suggèrent que le compteur MCP peut permettre l'identification de nouvelles stratifications microenvironnementales multimarqueurs.

    MCP-counter s'appuie sur la TM qui a été identifiée dans un ensemble de données contenant des profils d'expression génique de lignées cellulaires cancéreuses provenant de 21 emplacements anatomiques différents parmi ses contrôles négatifs, garantissant l'applicabilité dans une large gamme d'échantillons. Cette grande diversité d'échantillons de contrôle peut cependant écarter la TM qui serait pertinente dans un contexte spécifique : par exemple, la procédure de dépistage a rejeté NCAM1 (CD56), un marqueur largement utilisé des cellules NK, car il est également exprimé par les cellules nerveuses malignes. et n'est donc pas adapté pour quantifier les cellules NK dans des échantillons de cerveau. Le cadre général que nous avons développé pourrait ainsi être adapté pour identifier des MT supplémentaires à investiguer dans un ensemble plus restreint d'organes.

    Le compteur MCP peut potentiellement être incorporé dans les routines cliniques pour caractériser l'infiltration immunitaire dans les échantillons où les quantifications basées sur l'IHC sont impossibles, comme pour les biopsies par aspiration à l'aiguille fine. Dans ce cadre, les échantillons sont généralement collectés un par un. Pour compléter l'utilisation multi-échantillons actuelle du compteur MCP, conçu pour les analyses exploratoires, on pourrait notamment s'installer sur une plate-forme d'expression génique souhaitée et utiliser un ensemble d'échantillons de calibrage. Par exemple, les mélanges d'ARN in vitro décrits ici pourraient aider à cartographier les scores d'abondance des compteurs MCP en unités non arbitraires, telles que le pourcentage des cellules correspondantes dans un échantillon. Un réglage spécifique au contexte peut cependant être nécessaire pour atteindre la fiabilité nécessaire aux protocoles cliniques.


    Les références

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    DISCUSSION

    L'immunothérapie du cancer a apporté un changement de paradigme dans le traitement du cancer ces dernières années. De nombreux ensembles de données scRNA-seq ont été générés pour déchiffrer les compositions de types cellulaires complexes et l'hétérogénéité d'expression dans le TME. Cependant, un portail de données bien organisé, traité de manière uniforme et annoté pour la réutilisation des données TME scRNA-seq n'est toujours pas disponible. Dans ce contexte, nous présentons TISCH comme un portail Web monocellulaire complet permettant aux biologistes du cancer d'étudier et de visualiser l'expression des gènes monocellulaires dans le TME. TISCH présente plusieurs avantages par rapport aux ressources tumorales unicellulaires existantes. Premièrement, TISCH est le portail de données unicellulaires TME le plus complet à notre connaissance, comprenant un atlas de transcriptome unicellulaire d'environ 2 millions de cellules provenant de 27 types de cancer. Les divers types de cellules et types de cancer présents dans TISCH permettent aux utilisateurs d'étudier de manière systématique et holistique l'hétérogénéité du TME. Deuxièmement, tous les ensembles de données TISCH ont été uniformément traités, annotés et organisés manuellement, ce qui supprime les obstacles aux comparaisons entre les études et profite à la réutilisation des données. Enfin, avec les méta-informations fournies, TISCH permet des comparaisons entre différents patients, groupes de traitement d'immunothérapie et groupes de réponse, montrant des indications cliniques potentielles pour le traitement du cancer.

    En résumé, TISCH est un référentiel utile pour les données transcriptomiques monocellulaires TME. Il fournit une ressource Web conviviale pour la visualisation interactive de l'expression génique des différences cellulaires entre plusieurs ensembles de données à la résolution d'une seule cellule. TISCH sera une ressource précieuse pour les biologistes du cancer et les immuno-oncologues pour étudier la régulation des gènes et la signalisation immunitaire dans le TME, identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et fournir des informations sur la réponse thérapeutique. À l'avenir, nous continuerons à faire des efforts pour améliorer TISCH. Nous maintiendrons régulièrement les ressources Web pour intégrer de nouveaux ensembles de données. Nous fournirons également de nouvelles fonctions dans TISCH, telles que la déduction de la co-expression gène-gène et des interactions cellule-cellule sur la base de corrélations d'expression au niveau d'une seule cellule. Étant donné que le nombre croissant de données publiques sur les scRNA-seq de TME est disponible, nous prévoyons que le développement et la maintenance continus de la ressource Web TISCH profiteront à la communauté plus large de la recherche sur le cancer.


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    COMPRENDRE LES DONNÉES

    Les techniques modernes d'apprentissage automatique fournissent la base pour résoudre ces problèmes, nous permettant de simplifier des ensembles de données complexes et d'identifier des hypothèses biologiquement significatives sur la cinétique de réponse du TME et sa relation avec la progression de la maladie (Fig. 1). L'apprentissage automatique et l'analyse de réseau non supervisés sont des outils puissants pour réduire la dimensionnalité et la complexité de ces ensembles de données afin que les chercheurs puissent les explorer pour générer de nouvelles hypothèses. Des techniques supervisées peuvent ensuite être utilisées pour convertir des mesures de grande dimension en prédictions précises de résultats ou en tests précis d'hypothèses mécanistes particulières. Cependant, l'utilité ultime de ces techniques dépend de manière critique de la qualité et de l'intégrité de leurs données et de la validation clinique des modèles et des prédictions qu'elles produisent.

    L'étude sur les profils de tumeurs récemment annoncée (1) est un nouvel effort passionnant dans cette direction, avec un potentiel substantiel pour faire progresser notre compréhension du rôle du TME dans la maladie. Trois aspects de sa conception en font un modèle d'étude pour le TME : (i) intégrer des méthodes d'apprentissage automatique avec un TME multiomique détaillé et des données cinétiques pour une population large et diversifiée (ii) développer un modèle durable de la traduisibilité des coûts, de l'expertise technique, les limites des tests, l'intégration de la plate-forme de données et l'infrastructure requise et (iii) l'utilisation des résultats du profilage et de l'apprentissage automatique pour changer la pratique clinique en identifiant les vulnérabilités spécifiques aux patients et aux tumeurs, c'est-à-dire la médecine de précision, grâce à des ensembles de données complexes.


    Titre

    Auteur

    Année d'obtention du diplôme

    Type de document

    Degré

    Nom de diplome

    Département de délivrance des diplômes

    Biologie (biologie cellulaire, microbiologie, biologie moléculaire)

    Professeur majeur

    Membre du comité

    Membre du comité

    Membre du comité

    Mots clés

    3D, acide, anhydrase carbonique IX, glycolyse, pH, protons

    Résumé

    Le cancer est une maladie complexe et hétérogène. Non seulement il existe une variabilité considérable entre les différents types de cancer, mais il existe une énorme variabilité entre et au sein des patients qui ont le même type de cancer. Dans les tumeurs, il existe plusieurs types de cellules, y compris les cellules cancéreuses, les cellules stromales et les cellules immunitaires. Le microenvironnement tumoral induit souvent les cellules saines à devenir pro-tumorigènes. Le métabolisme cellulaire est extrêmement sensible aux changements du microenvironnement tumoral et peut être mesuré pour déduire l'agressivité du cancer et prédire la réponse au traitement. Dans cette thèse, nous visons à comprendre comment le microenvironnement, en particulier un pH bas, affecte le phénotype, le métabolisme et la fonction des types cellulaires dans les tumeurs et, finalement, comment cela est lié aux métastases et aux résultats thérapeutiques.

    Chapitre 2 : Malheureusement, mesurer le métabolisme est difficile car le métabolisme est dynamique et peut changer en fonction des types de modèles que nous utilisons. Les études actuelles utilisent des modèles 2D de cancer, c'est-à-dire des lignées cellulaires cancéreuses cultivées dans des flacons ou des plats en plastique plats. Les cultures 2D sont exposées à des concentrations plus élevées de nutriments, de médicaments et ont une surface cellulaire réduite par rapport au volume en raison de l'adhérence au plastique, ce qui entraîne également une expression altérée des protéines d'adhésion. Les modèles 2D ne reflètent pas avec précision la tumeur in vivo, ce qui peut entraîner des divergences entre les résultats in vitro et in vivo. Cultiver des lignées cellulaires cancéreuses en 3D récapitule mieux ce qui se passe in vivo. Nous avons développé un outillage et une méthodologie de cellules vivantes in vitro pour profiler métaboliquement les cultures cellulaires 3D et les comparer directement aux cultures cellulaires 2D. En utilisant cela, nous avons observé des différences dans le métabolisme basal des cultures cellulaires 2D et 3D en réponse aux inhibiteurs métaboliques et à la chimiothérapie. Nous avons encore élargi cette méthodologie pour profiler des microtissus 3D générés à partir d'organes et de tumeurs de souris. Les profils métaboliques des microtissus dérivés d'organes normaux (cœur, rein) étaient cohérents lors de la comparaison des microtissus dérivés du même organe. Le traitement des microtissus cardiaques et rénaux avec des cardio- ou des néphrotoxines a eu des effets précoces et marqués sur le métabolisme tissulaire.

    En revanche, les microtissus dérivés de différentes régions des mêmes tumeurs présentaient une hétérogénéité métabolique significative, corrélée à l'histologie. Par conséquent, le profilage métabolique des microtissus complexes est nécessaire pour comprendre les effets de la morphologie et de la structure sur le métabolisme. Cette méthode a le potentiel d'être utilisée comme une mesure reproductible, précoce et sensible de la toxicité des médicaments et une méthodologie potentielle de criblage de médicaments. De plus, cette méthodologie fournit un tremplin important pour améliorer la conception expérimentale entre les études 2D in vitro et les études animales in vivo.

    Chapitre 3 : Le développement de nouvelles méthodologies et le développement d'outils peuvent faire progresser la recherche scientifique. Notre méthode met en évidence l'hétérogénéité métabolique au sein de la tumeur qui est souvent manquée par d'autres moyens. Une composante sous-explorée de l'hétérogénéité tumorale est la distinction substantielle entre le bord et le noyau. L'évolution intratumorale en cours est apparente dans les variations moléculaires entre les cellules cancéreuses de différentes régions de la même tumeur. Cependant, les données génétiques à elles seules fournissent peu d'informations sur les forces de sélection environnementales et les adaptations phénotypiques cellulaires qui régissent la dynamique darwinienne sous-jacente. Nous avons observé dans trois cancers murins spontanés (cancers de la prostate chez les souris TRAMP et PTEN, cancer du pancréas chez les souris KPC), qu'il existe deux sous-populations avec des stratégies adaptatives de construction de niche distinctes qui sont restées stables en culture. Une population est ce que nous appelons un phénotype « pionnier », qui se trouve à la périphérie invasive des tumeurs. Les pionniers sont des cellules invasives qui produisent un environnement acide grâce à une glycolyse aérobie régulée à la hausse et à une régulation à la hausse de la machinerie exportatrice de protons, telle que l'anhydrase carbonique -9 (CA-IX). L'autre population métabolique observée est ce que l'on appelle un phénotype « ingénieur ».Les ingénieurs se trouvent au cœur des tumeurs, ils sont non invasifs et ont une angiogenèse régulée à la hausse. Ces cellules d'ingénierie sont métaboliquement proches de la normale avec une dépendance accrue au métabolisme oxydatif. L'évolution intratumorale se produit générant des cellules avec différents avantages de fitness dans différentes régions des tumeurs. Ces cellules peuvent migrer délibérément vers leur zone préférée, c'est-à-dire bord vs noyau, ou s'y retrouver par hasard, et une fois là-bas, leur phénotype peut changer avec l'exposition à des conditions microenvironnementales changeantes ou peut être fixé. Dans nos cas, ces cellules ont été cultivées pendant de nombreuses générations et leurs profils métaboliques étaient stables, indiquant que les phénotypes sélectionnés étaient fixes.

    Les interactions darwiniennes de ces sous-populations ont été étudiées dans les cancers de la prostate TRAMP. Des simulations informatiques ont prédit et des expériences ont confirmé que les cellules « pionnières » invasives, productrices d'acide, prolifératives (C2) maintenaient un avantage de fitness par rapport aux cellules « ingénieures » non invasives, angiogéniques, quiescentes (C3). Ceci est très probablement géré en favorisant l'invasion et en entravant la réponse immunitaire. L'analyse immunohistochimique des tumeurs non traitées a confirmé que les cellules C2 dépassaient invariablement et étaient plus abondantes que les cellules C3 dans les tumeurs de la prostate TRAMP. Cependant, le phénotype de stratégie adaptative C2 entraîne un coût élevé en raison d'une production d'énergie inefficace (c'est-à-dire la glycolyse aérobie). Des simulations de modèles mathématiques ont prédit que de petites perturbations du pH extracellulaire microenvironnemental (pHe) pourraient inverser le rapport coût/bénéfice de la stratégie C2 et sélectionner les cellules C3. La modification du pH à l'aide d'une thérapie tampon, NaHCO3, a augmenté le pH dans un modèle de souris TRAMP et favorisé la croissance de cellules d'ingénierie C3 par rapport à C2, permettant à la tumeur de rester de bas grade et de réduire les métastases lors du traitement de tumeurs établies. Les modèles mathématiques des interactions darwiniennes intratumorales des forces de sélection environnementales et des stratégies d'adaptation des cellules cancéreuses ont indiqué que la trajectoire tumorale était orientée vers une voie moins invasive grâce à l'application de forces biologiques petites mais sélectives, telles que la modification du pH.

    Les cellules pionnières trouvées aux bords invasifs des tumeurs ont tendance à avoir un métabolisme glycolytique élevé et à générer un microenvironnement acide. Ces cellules sont nécessaires à l'invasion locale et à la progression du cancer. Par conséquent, nous étions intéressés de voir l'impact de ce microenvironnement acide sur d'autres composants de la tumeur. Nous avons étudié comment le métabolisme glycolytique et le faible pH affectent trois composants de la tumeur : le stroma, le compartiment immunitaire et les cellules cancéreuses elles-mêmes.

    Le métabolisme glycolytique du cancer coopte les nutriments essentiels nécessaires à la croissance cellulaire normale, ce qui oblige les types cellulaires environnants à utiliser d'autres métabolites comme carburant. Un domaine où cela se produit est dans les métastases osseuses. Nous avons identifié que l'interaction métabolique entre le stroma osseux et les cellules cancéreuses augmente les métastases. Dans notre étude, nous avons démontré que les cellules cancéreuses MDA-MB-231 triple-négatives hautement glycolytiques, par rapport aux cellules MCF7 non métastatiques, libèrent plus de lactate et forment des métastases osseuses ostéolytiques in vivo. In vitro, il a été démontré que le lactate généré par les cellules cancéreuses était consommé par les ostéoclastes en tant que carburant pour le métabolisme oxydatif, améliorant finalement la résorption du collagène de type I dans l'os. Le transport du lactate dans les ostéoclastes a été médié par MCT1, comme le montre l'expression significativement régulée à la hausse au cours de la différenciation des ostéoclastes, et en utilisant un inhibiteur de MCT-1, le 7-(N-benzyl-N-méthylamino)-2-oxo-2H-chromène- acide 3-carboxylique, qui altère la résorption du collagène de type I dans les ostéoclastes. Ensemble, ces données indiquent que le lactate libéré par les cellules de carcinome du sein glycolytique dans le microenvironnement osseux favorise la formation de lésions ostéolytiques et justifient l'utilisation des inhibiteurs de MCT1 comme nouvelle approche thérapeutique chez les patients présentant des métastases osseuses.

    De plus, un symptôme courant des métastases osseuses chez les patients est la douleur (douleur osseuse induite par le cancer -CIBP). Nous avons montré que les cellules cancéreuses métastatiques osseuses sont hautement glycolytiques, ce qui génère des niveaux élevés de lactate et un microenvironnement acide. Nous avons postulé que l'acide dans le microenvironnement tumoral peut être une cause de CIBP qui a justifié une enquête plus approfondie. Nous avons trouvé que les cellules de carcinome du sein qui préfèrent l'os comme site métastatique ont un efflux de protons extracellulaire très élevé et expriment des pompes/transporteurs d'ions associés à l'équilibre acido-basique (MCT4, CA9 et V-ATPase). L'acidose peut stimuler et sensibiliser les nocicepteurs dans l'os et entraîner une hyperalgésie. L'exposition de fibroblastes, de cellules souches mésenchymateuses et d'ostéoblastes associés au cancer à un pH acide a favorisé l'expression de médiateurs inflammatoires et nociceptifs (NGF, BDNF, IL6, IL8, IL1b et CCL5). En outre, l'altération de l'acidification intratumorale via le ciblage de la V-ATPase dans les modèles de métastases osseuses a considérablement réduit la CIBP. Les traitements actuels pour les patients atteints de CIBP sont souvent inefficaces, mais nos résultats in vivo sont en corrélation avec les patients offrant cliniquement une nouvelle voie de traitement potentielle. La douleur chez les patients, mesurée par un questionnaire, était corrélée à des niveaux plus élevés de production de médiateurs inflammatoires et nociceptifs, par ex. IL6 et IL8 par les cellules stromales, suggérant que les microenvironnements tumoraux génèrent un stroma pro-tumoral. Notamment, un essai clinique (NCT01350583) a traité 9 patients dans un essai de phase I de bicarbonate de sodium (pour augmenter le pH) comme adjuvant pour réduire la douleur osseuse. Bien que l'étude n'ait pas progressé, il y a eu une réduction significative de la CIBP signalée par les patients. En résumé, l'acidification intratumorale dans la moelle osseuse peut activer le stroma associé à la tumeur favorisant la CIBP et cette découverte offre une nouvelle cible pour les traitements palliatifs dans le cancer avancé.

    Chapitre 4 : Les cellules immunitaires sont une autre composante de la tumeur qui sont exposées aux conditions microenvironnementales stressantes générées par les cellules tumorales. Dans nos études, nous nous sommes concentrés sur les cellules T effectrices du système immunitaire, c'est-à-dire les lymphocytes CD8+ qui ont le potentiel de tuer les cellules tumorales par la libération de granzyme B. Les cellules T CD8+ sont régulées dans des conditions normales par l'expression de protéines inhibitrices de point de contrôle qui réduisent la durée de vie effective ou empêcher l'activité des cellules T. L'immunothérapie, telle que les inhibiteurs de blocage des points de contrôle, augmente la persistance des cellules T et a induit des réponses durables chez de nombreux patients. Cependant, de nombreux types de tumeurs et de nombreux patients ont montré une réponse minime ou nulle, et on ne sait pas pourquoi. Comme nous l'avons vu, les tumeurs agressives sont souvent acides, et nous avons observé des effets d'un pH bas à la fois sur les cellules cancéreuses et le stroma. Cependant, l'impact de l'acide sur les cellules T n'est pas clair. Par conséquent, nous avons cherché à comprendre l'effet de l'acidité sur la fonction des cellules T. Nous avons constaté que les cellules T murines activées reposent principalement sur le métabolisme glycolytique, ont une fonction effectrice réduite et une glycolyse réduite dans des conditions de faible pH. Plus précisément, l'acide inhibe la glycolyse en empêchant le transport du lactate hors de la cellule, ce qui augmente le lactate intracellulaire et réduit le pH intracellulaire, entraînant une régulation négative de la glycolyse. La modification du pH des tumeurs solides à l'aide d'une thérapie tampon a amélioré l'efficacité des immunothérapies. Ces résultats ont montré que l'acidité dans les tumeurs solides inhibe la fonction effectrice des cellules T, qui est vitale pour la réponse à l'immunothérapie. En réduisant l'acidose intratumorale, nous pourrions être en mesure d'améliorer la réponse immunothérapeutique dans les tumeurs et les patients qui ont jusqu'à présent vu peu d'avantages.

    Chapitre 5 : Dans nos études, nous supposons que le faible pH est généré par le métabolisme hautement glycolytique des cellules cancéreuses. Cependant, l'expression de protéines impliquées dans l'exportation d'acide cellulaire, telles que l'anhydrase carbonique IX, est souvent exprimée simultanément dans des cellules qui présentent des niveaux élevés de glycolyse, comme dans les cellules pionnières aux bords invasifs. Et si l'exportation d'acide stimulait l'absorption et le métabolisme du glucose ? Des travaux antérieurs corrèlent fortement l'acidité tumorale avec une invasion et des métastases accrues, et cette neutralisation de l'acidité tumorale peut empêcher la formation de métastases dans de nombreux systèmes. Cependant, corrélation n'est pas causalité. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle l'acidose peut provoquer systématiquement des métastases par induction de la production d'acide par l'expression des exportateurs de protons de la membrane plasmique. Nous avons conçu deux systèmes de « gain de fonction » pour générer une production d'acide indépendante de la production d'acide métabolique. Nous avons conçu des cellules productrices d'acide en surexprimant une pompe à protons de levure, la H-ATPase (PMA1), ou une anhydrase carbonique humaine exofaciale 9 (CA-IX) exportatrice de protons. Des études in vitro ont montré que l'expression de l'un ou l'autre exportateur de protons dans des lignées cellulaires cancéreuses humaines non métastatiques a amélioré la glycolyse aérobie, la migration et l'invasion. In vivo, les cellules productrices d'acide ont formé des tumeurs de grade supérieur, associées à une augmentation des métastases spontanées et expérimentales. La neutralisation de l'acidité avec la thérapie tampon a réduit les métastases. Par conséquent, des taux accrus d'exportation de H+ peuvent entraîner une augmentation de la glycolyse aérobie (l'effet Warburg) et convertir les cellules non métastatiques en celles qui forment des métastases étendues. Ainsi, nous proposons que les variables associées aux métastases peuvent être activées et améliorées par une production accrue d'acide, et donc l'acidose est systémiquement causale de la métastase.

    Dans l'ensemble, nous avons pu comprendre l'impact d'un pH bas sur plusieurs types de cellules différentes dans les tumeurs, comment cela affecte leur fonction et les implications qui en résultent pour l'agressivité du cancer et la réponse au traitement.


    Voir la vidéo: Traitement de données (Septembre 2022).


Commentaires:

  1. Arik

    Longtemps je n'étais pas là.

  2. Garton

    Aurait pu écrire mieux

  3. Ludlow

    le message intelligible

  4. Jeran

    Bravo, je pense que c'est la pensée admirable



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